头颈癌患者免疫疗法反应，9 号染色体是关键？

免疫检查点抑制剂为许多癌症治疗带来希望，但其中仍有许多问题待解决，以头颈癌为例，目前医界仍不清楚影响患者对免疫检查点抑制剂产生耐药性与否的因素，不过纽约大学格罗斯曼医学院（NYU Grossman School）和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心（UC San Diego Moores Cancer Center）在最新研究中有了突破。

研究团队发现，头颈癌患者体内癌细胞 9 号染色体上遗传物质的多寡，与患者对免疫治疗的反应之间存在关联，随着深入理解耐药机制并改进预测性生物标志物，未来将有望协助患者及早制定治疗策略。

带“冷肿瘤”头颈癌患者常见染色体臂 9p 丢失

头颈鳞状细胞癌（HNSC）是常见的癌症类型，团队主要针对的是与人类乳突病毒（HPV）感染无关的 HPV- 头颈部鳞状细胞癌进行研究。研究人员指出，由于快速生长的癌细胞具鲁莽分裂的倾向，HPV- 头颈部鳞状细胞癌中广泛存在染色体数异常情况，这些患者对 PD-1 免疫检查点抑制剂的反应也难以捉摸，只有约 15% 患者反应良好。

在 2021 年研究中，团队发现染色体臂 9p 更有可能在对免疫疗法无反应的“冷肿瘤”（cold tumor）患者中丢失，9p 包含许多基因，其中 9p21 位点上更编码著能触发对癌细胞攻击的干扰素基因，然而在新研究中对驱动因素深入探索后，研究人员发现，9p24.1 位点很可能才是造成反应落差影响的关键。

透过美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）、癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）及 Caris Life Sciences 收集的数据库，团队测量了 HPV- 头颈部鳞状细胞癌患者癌细胞中 9p24.1 位点丢失程度，并首次将其与患者接受检查点抑制剂后的生存期联系起来。

在接受检查点抑制剂治疗后，9p24.1 位点癌细胞供应多的患者平均能存活 30 个月，较低患者平均仅能存活 11 个月，而在后续对 10 种实体瘤全外显子组分析（Whole-exome analyses）中，团队也发现额外的 9p24.1 与肺鳞癌、宫颈鳞癌等其他类型鳞癌患者出现热肿瘤免疫特征的相关性。

9p24.1 是基因定义的轴

目前已知 9p 染色体部分包括位于 9p24.1 上的 JAK 激酶（JAK）等基因，由于这些基因会指导干扰素的产生和反应，团队认为，额外的 9p24.1 很可能透过 JAK 信号增加癌细胞中的干扰素反应信号，考量到 9p24.1 剂量会影响肿瘤附近的环境，第一研究作者 Xin Zhao 博士认为，或许需要将 JAK DNA 或 RNA 表达纳入鳞状或实体瘤的精确治疗策略中。

纽约大学朗格健康中心研究所成员、共同资深研究作者 Teresa Davoli 则认为，这些发现显示 9p24.1 能做为基因定义的轴心，用来预测头颈鳞状细胞癌患者对检查点抑制剂的反应是否会良好，“如果我们有办法判断哪些患者没有反应，医生可以迅速将治疗手段转为化疗，而不是让他们暴露于免疫疗法带来的副作用之中。”

以细胞表面糖分子为靶点，有望提升免疫检查点抑制剂成效

参考资料：
1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022,https://doi.org/10.1073/pnas.2213835119
2. https://nyulangone.org/news/newfound-cancer-cell-biology-suggests-which-patients-will-respond-immunotherapy