以病毒為載體基因療法對抗 B 型血友病

文 / Cindy Chen

血友病 (Hemophilia) 是一個不分種族，通常只發生在男性身上的 X 染色體隱性遺傳疾病; 又分為Ａ型 (Hemophilia A) 與Ｂ型 (Hemophilia B)。在血液的凝固過程中需要許多凝血因子 (coagulation factors)，其中主要的凝血因子共有 13 種。如果缺乏其中某一種凝血因子，血液就不容易凝固。

血友病患中約有八成為Ａ型，兩成為Ｂ型。Ａ型血友病為凝血過程中第八因子蛋白缺乏或異常，而Ｂ型血友病則為第九因子蛋白缺乏或異常所造成。血友病患容易在關節處出血，在臨床上又稱為血友病關節病變 (hemophilic arthropathy)。

根據美國罕見疾病組織 (National organization for rare disorders; NORD) 的紀錄表示，每兩萬五千名男嬰中，就有一位罹患Ｂ型血友病。目前在美國大約有四千名的男性病患，在全球則約有兩萬六千名的男性病患。而大約 20-30% 的女性Ｂ型血友病基因帶原者可能會因為凝血因子濃度較低而有些輕微的症狀。目前，Ｂ型血友病的治療分為三種：有出血或疼痛出現時才注射所需要的凝血因子製劑的需求性治療 (demand therapy)，定期施打固定劑量的預防性治療 (prophylactic clotting factor infusion) 以及在手術前或重大外傷後之後連續施打使凝血因子穩定維持在同一濃度的連續性注射治療 (continuous infusion)。

在 2010 年，總部設置於美國紐約的製藥巨頭輝瑞（Pfizer Inc.）於 2010 年設立了在研發部門內設置了罕見疾病研究中心，致力於罕見疾病的新藥開發。更於 2014 年踏足基因治療藥物的研發，與 Spark Therapeutics 正式踏足Ｂ型血友病基因治療藥物 SPK-9001 的研發，由 Spark 負責候選基因療法的第一期與第二期的臨床試驗，而輝瑞將會負責其餘的臨床研究，產品監管，與全球商業活動。經過兩年的共同研發，輝瑞與 Spark 在 2016 年 6 月 11 日舉行的第 21 屆歐洲血液學協會年度大會（European Hematology Association; EHA) 中，共同公布了 SPK-9001 的第一期與第二期臨床試驗中所獲得的正面結果。

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Spark Pharmaceutical 是一個創立於 2013 年的美國新創生物科技公司。他們主要利用二十多年前於美國費城兒童醫院所研發的平臺技術作為基礎來研發有效的基因療法。在2014年，這家公司因為其所研發的罕見眼疾基因療法SPK-RPE65，經臨床試驗證明能夠有效改善遺傳性眼疾患者的視力，而且沒有嚴重安全性問題而備受矚目。如果SPK-RPE65獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准上市的話，這將是基因療法首度在美上市。目前 Spark 致力於在遺傳性眼疾，血友病與神經退化疾病的基因療法。

SPK-9001 使用了 Spark 所擁有的專利技術，以腺相關病毒載體 (Adeno-associated viral vector; AAV) 作為載體嘗試將第九凝血因子 (Factor IX) 基因轉入Ｂ型血友病患體內。在一，二期的臨床試驗中，三名受試者在接受了單次靜脈注射 SPK-9001 後的四週內，不管是否有肝臟病史，第九凝血因子皆有了顯著的增加。其中的兩名沒有肝臟病史的受試者甚至在接受 SPK-9001 治療後的七到八週後，凝血因子持續的維持在 28%-30% 的正常標準。依據Ｂ型血友病患的疾病進展來說，只要患者血液中的凝血因子能夠維持在 ≥12% 的數值，就能夠改善病患關節出血的風險與注射預防性凝血因子的需求。在合計二十八週的臨床試驗中，除了一名受試者在接受 SPK-9001 的兩天後疑似踝關節出血而接受了凝血因子的注射之外，三名受試者都沒有接受過任何常規的預防性凝血因子注射，證明了病患施打 SPK-9001 基因療法的適應良好。

根據此次的研發結果，Spark 的聯合創始人 Katherine A. High 表示，此次的初步數據非常激勵人心。使我們有望能夠利用 SPK-9001 一次性的靜脈注射，讓患者免於接受定期施打凝血因子也能夠有效的控制出血。而輝瑞罕見疾病研究中心的 Greg LaRosa 也表示，雖然這些結果仍屬於非常初期，但是我們仍會繼續努力期許有一天將此基因療法造福全世界的血友病患。

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參考文獻：
1. http://ir.sparktx.com/phoenix.zhtml?c=253900&p=irol-newsArticle&ID=2177020
2. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/spark_therapeutics_and_pfizer_announce_data_from_initial_subjects_in_hemophilia_b_trial_demonstrating_consistent_therapeutic_levels_of_factor_ix_expression
3. http://rarediseases.org/rare-diseases/hemophilia-b/
4. http://wwwu.tsgh.ndmctsgh.edu.tw/hem/hema_oncology/hemophilia_center/hemo_treat.htm

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