文 / 蘇元和
去年，好萊塢影星安潔莉娜裘莉因攜帶突變的 BRCA1 或 BRCA2 基因，前後切除雙乳，摘除卵巢和輸卵管，此舉在醫療界掀起一股基因解碼熱，被稱「安潔莉娜效應」。基因檢測能趨吉避凶、提早偵測罹癌風險的新聞在媒體也很火紅。
人生無常，生命變化難測與無奈，人的病痛真的可以從「科學算命」釐清一生的吉凶禍福嗎？
52 歲那一年，長年致力於研究環境毒素的北醫大公共衛生暨營養學院教授韓柏檉，生一場大病，醫生宣判他罹患肝癌，這對人生已過一大半輩子的他而言，真是一場大意外。
在這次採訪中，韓柏檉已是抗癌重生的人，現在的他到處與人分享抗癌與養生之道，許多人也積極向他學習對抗病魔，走出重症陰霾的方法。《基因線上》藉由這次採訪，帶領讀者一起深入了解基因的變異與肝癌的關聯。
Ｂ肝帶原者罹患肝癌為一般人150倍
全球肝癌最主要的風險因子是長期感染 B 型肝炎和 C 型肝炎的病毒，這些感染造成肝硬化同時也是為什麼肝癌在很多地方都是最普遍的癌症。在美國，肝癌的成因主要是Ｃ肝病毒。然而，在亞洲和許多開發中國家，B肝病毒是比較常見的，而在台灣，肝癌位居十大癌症第三名，平均每一天有 31 人確診肝癌，九成肝癌與病毒性肝炎有關，B、C 肝是主要元兇。
「肝的問題與病毒有關，媽媽有肝的病毒，下一代出生就有肝病毒，這叫先天或基因的問題嗎？」韓柏檉道出心中的疑惑，並直言大部分民眾並不了解基因與肝癌的關聯性。
翻閱文獻研究，B 型帶原者罹肝癌的機率，約比一般人高出 150 倍，若是再發生 Pre-S 區域突變，風險更會高出 250 倍。
進一步探究，B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV )屬於嗜肝 DNA 病毒科 (Hepadnaviridae)，在顯微鏡下為一直徑 42nm 的球體，稱為鄧氏顆粒 (Dane particle)，此結構由一雙層膜包覆著一個不完整的環狀雙股 DNA 所構成。
HBV 為肝去氧核醣核酸病毒科，其複製主要在肝臟，但也可以在其它器官與淋巴球中被發現。HBV 為表面具有外套膜的部分雙股 DNA 病毒，其基因體唯一開放式環狀 DNA 約有 3200 個鹼基對 (3.2kb) 組成。基因體由核心蛋白質 (core proteins)，又稱核心抗原 (core antigen ,HBcAg) 所聚集而成的蛋白質鞘 (nucleocapsid) 包圍。蛋白質鞘外另有一層外套膜，即為 B 型肝炎表面抗原的決定因子。
S、C、P 及 X 基因
HBV 的基因體包含 4 個不同開放閱讀框架 (Open Reading Frame)，也就是 4 個基因：S、C、P 及 X 基因。S 基因生成 HBsAg，其上游有一段前表面抗原 (Pre-S) 基因。HBV 感染就是透過 HBsAg 與肝細胞表面受體結合並進入細胞內進行複製。C 基因經由不同的轉譯起始點 (translation initiation site) 產生 HBcAg 及和核前蛋白質，由核前蛋白質產生的 HBeAg 的含量常被作為測量病毒複製情況的指標之一。
P 基因負責製造 DNA 聚合酶，同時具有反轉錄酶活性。X 基因產生 X 蛋白質，它在病毒複製過程中扮演轉化蛋白質，有增強 HBV 複製的作用，同時它也會影響宿主細胞的基因表現與訊息傳遞。研究指出，此可能與肝癌的形成有關。
HBV 目前已有 8 種基因型 (genotype) 被定義出來，為 A、B、C、D、E、F、G、H。台灣以基因型 B 與 C 佔絕多數。學者 Beasley 曾在台灣以大型追蹤研究，發現 3454 為 Ｂ 型肝炎帶原者，其中 40 人死於肝癌；相反的，19253 位為非帶原者，只有 1 位死於肝癌。他進一步指出，Ｂ 型肝炎帶原者罹患肝癌的風險是非帶原者的 98 倍。Ｂ 型肝炎併有肝硬化者，罹患肝癌的機會比正常人多出千倍。
基因突變增加罹癌風險
近年來，學者也觀察 Ｂ 型肝炎帶原的肝癌細胞中，發現有約 80％ 的 HBV (hepatitis B virus) DNA 嵌入肝癌細胞 DNA 中。此外，許多 Ｂ 型肝炎病毒在肝癌細胞中造成基因重組、致癌基因活化或者是引發抑制癌基因 (P53) 移位失去活性而造成細胞生長失去控制。
研究也指出，B 型肝炎病毒表面抗原上一段基因序列，若是基因序列 Pre-S 區域產生突變，會產生毛玻璃肝細胞的突變，這是導致肝硬化、肝癌的原因，並進一步證實 Pre-S 突變蛋白的確是病毒致癌蛋白。研究數字指出，Pre-S 區域若出現突變，肝硬化的風險比一般帶原者增加 3 倍，罹患肝癌的機率增加約 60%。
慢性肝炎與肝癌組織基因異常相關
國際癌症基因體協會 (International Cancer Genome Consortium) 2015 年發布的研究指出，B 型或 C 型慢性肝炎，或慢性肝炎所導致的肝硬化，會誘發基因變異，與肝內膽管癌的形成具有高度相關性。此外，該研究也發現，肝外膽管癌的特異變異基因，存在於肝內膽管。若肝內膽管出現該基因變異，惡性程度高、生存率低。
基因檢測肝癌知多少？
韓柏檉為何沒有透過基因篩檢，提前預防肝癌找上門？他反問著「你喜歡算命嗎？」他進一步解釋，自己的小孩確實也是高風險族群，但他不會強迫孩子去做檢測，原因是算了命，知道又如何？他的觀點是事先知道未必朝好的方向發展，若檢測得知為不好，反而造成身心負擔的壓力。「我認為重點是形塑一個健康的生活型態，維持良好身體代謝運作。」韓柏檉表示。
其實癌症有很多風險因子，有一些如抽菸，喝酒是可以去改變的。另外一些如年齡，家族病史，這是無法去改變的。但風險因子並不是全部，一個風險因子或是許多個並不代表你會得病，而許多得病的人有一些未知的風險因子。
不過，為什麼要做基因檢測？一般篩檢肝癌為透過肝臟超音波、血液胎兒蛋白檢查等，但仍有其侷限性，目前備受矚目的新技術，包括台灣大學肝炎團隊發展的新技術血液病毒宿主嵌合核酸片段作為肝癌診斷生物標記，透過取得 Ｂ 肝帶原者血液，將其病毒 DNA 片斷純化出來，經基因定序、資料分析，即可評估是否已罹患早期肝癌。而很可惜的是，大部分死掉的病患都冤枉死，如果可以提早發現，肝纖維早期都是可逆的。而B肝可以藉由藥物來控制，C 肝也有藥可以治療。
韓伯檉 Profile:
台北醫學大學公共衛生暨營養學院教授
進修推廣處 處長
癌症關懷基金會董事
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
參考文獻：
1.生物醫學期刊www.idealversion.com
2.http://www1.mc.ntu.edu.tw/epm/main.php?Page=SA4&KeyID=11963278424efbd0d1cbbaf&Template=teacher01.php
