文 / 苏元和
去年，好莱坞影星安洁莉娜裘莉因携带突变的 BRCA1 或 BRCA2 基因，前后切除双乳，摘除卵巢和输卵管，此举在医疗界掀起一股基因解码热，被称“安洁莉娜效应”。基因检测能趋吉避凶、提早侦测罹癌风险的新闻在媒体也很火红。
人生无常，生命变化难测与无奈，人的病痛真的可以从“科学算命”厘清一生的吉凶祸福吗？
52 岁那一年，长年致力于研究环境毒素的北医大公共卫生暨营养学院教授韩柏柽，生一场大病，医生宣判他罹患肝癌，这对人生已过一大半辈子的他而言，真是一场大意外。
在这次采访中，韩柏柽已是抗癌重生的人，现在的他到处与人分享抗癌与养生之道，许多人也积极向他学习对抗病魔，走出重症阴霾的方法。《基因线上》借由这次采访，带领读者一起深入了解基因的变异与肝癌的关联。
Ｂ肝带原者罹患肝癌为一般人150倍
全球肝癌最主要的风险因子是长期感染 B 型肝炎和 C 型肝炎的病毒，这些感染造成肝硬化同时也是为什么肝癌在很多地方都是最普遍的癌症。在美国，肝癌的成因主要是Ｃ肝病毒。然而，在亚洲和许多开发中国家，B肝病毒是比较常见的，而在台湾，肝癌位居十大癌症第三名，平均每一天有 31 人确诊肝癌，九成肝癌与病毒性肝炎有关，B、C 肝是主要元凶。
“肝的问题与病毒有关，妈妈有肝的病毒，下一代出生就有肝病毒，这叫先天或基因的问题吗？”韩柏柽道出心中的疑惑，并直言大部分民众并不了解基因与肝癌的关联性。
翻阅文献研究，B 型带原者罹肝癌的机率，约比一般人高出 150 倍，若是再发生 Pre-S 区域突变，风险更会高出 250 倍。
进一步探究，B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV )属于嗜肝 DNA 病毒科 (Hepadnaviridae)，在显微镜下为一直径 42nm 的球体，称为邓氏颗粒 (Dane particle)，此结构由一双层膜包覆著一个不完整的环状双股 DNA 所构成。
HBV 为肝去氧核糖核酸病毒科，其复制主要在肝脏，但也可以在其它器官与淋巴球中被发现。HBV 为表面具有外套膜的部分双股 DNA 病毒，其基因体唯一开放式环状 DNA 约有 3200 个碱基对 (3.2kb) 组成。基因体由核心蛋白质 (core proteins)，又称核心抗原 (core antigen ,HBcAg) 所聚集而成的蛋白质鞘 (nucleocapsid) 包围。蛋白质鞘外另有一层外套膜，即为 B 型肝炎表面抗原的决定因子。
S、C、P 及 X 基因
HBV 的基因体包含 4 个不同开放阅读框架 (Open Reading Frame)，也就是 4 个基因：S、C、P 及 X 基因。S 基因生成 HBsAg，其上游有一段前表面抗原 (Pre-S) 基因。HBV 感染就是透过 HBsAg 与肝细胞表面受体结合并进入细胞内进行复制。C 基因经由不同的转译起始点 (translation initiation site) 产生 HBcAg 及和核前蛋白质，由核前蛋白质产生的 HBeAg 的含量常被作为测量病毒复制情况的指标之一。
P 基因负责制造 DNA 聚合酶，同时具有反转录酶活性。X 基因产生 X 蛋白质，它在病毒复制过程中扮演转化蛋白质，有增强 HBV 复制的作用，同时它也会影响宿主细胞的基因表现与讯息传递。研究指出，此可能与肝癌的形成有关。
HBV 目前已有 8 种基因型 (genotype) 被定义出来，为 A、B、C、D、E、F、G、H。台湾以基因型 B 与 C 占绝多数。学者 Beasley 曾在台湾以大型追踪研究，发现 3454 为 Ｂ 型肝炎带原者，其中 40 人死于肝癌；相反的，19253 位为非带原者，只有 1 位死于肝癌。他进一步指出，Ｂ 型肝炎带原者罹患肝癌的风险是非带原者的 98 倍。Ｂ 型肝炎并有肝硬化者，罹患肝癌的机会比正常人多出千倍。
基因突变增加罹癌风险
近年来，学者也观察 Ｂ 型肝炎带原的肝癌细胞中，发现有约 80％ 的 HBV (hepatitis B virus) DNA 嵌入肝癌细胞 DNA 中。此外，许多 Ｂ 型肝炎病毒在肝癌细胞中造成基因重组、致癌基因活化或者是引发抑制癌基因 (P53) 移位失去活性而造成细胞生长失去控制。
研究也指出，B 型肝炎病毒表面抗原上一段基因序列，若是基因序列 Pre-S 区域产生突变，会产生毛玻璃肝细胞的突变，这是导致肝硬化、肝癌的原因，并进一步证实 Pre-S 突变蛋白的确是病毒致癌蛋白。研究数字指出，Pre-S 区域若出现突变，肝硬化的风险比一般带原者增加 3 倍，罹患肝癌的机率增加约 60%。
慢性肝炎与肝癌组织基因异常相关
国际癌症基因体协会 (International Cancer Genome Consortium) 2015 年发布的研究指出，B 型或 C 型慢性肝炎，或慢性肝炎所导致的肝硬化，会诱发基因变异，与肝内胆管癌的形成具有高度相关性。此外，该研究也发现，肝外胆管癌的特异变异基因，存在于肝内胆管。若肝内胆管出现该基因变异，恶性程度高、生存率低。
基因检测肝癌知多少？
韩柏柽为何没有透过基因筛检，提前预防肝癌找上门？他反问著“你喜欢算命吗？”他进一步解释，自己的小孩确实也是高风险族群，但他不会强迫孩子去做检测，原因是算了命，知道又如何？他的观点是事先知道未必朝好的方向发展，若检测得知为不好，反而造成身心负担的压力。“我认为重点是形塑一个健康的生活型态，维持良好身体代谢运作。”韩柏柽表示。
其实癌症有很多风险因子，有一些如抽菸，喝酒是可以去改变的。另外一些如年龄，家族病史，这是无法去改变的。但风险因子并不是全部，一个风险因子或是许多个并不代表你会得病，而许多得病的人有一些未知的风险因子。
不过，为什么要做基因检测？一般筛检肝癌为透过肝脏超音波、血液胎儿蛋白检查等，但仍有其侷限性，目前备受瞩目的新技术，包括台湾大学肝炎团队发展的新技术血液病毒宿主嵌合核酸片段作为肝癌诊断生物标记，透过取得 Ｂ 肝带原者血液，将其病毒 DNA 片断纯化出来，经基因定序、资料分析，即可评估是否已罹患早期肝癌。而很可惜的是，大部分死掉的病患都冤枉死，如果可以提早发现，肝纤维早期都是可逆的。而B肝可以借由药物来控制，C 肝也有药可以治疗。
韩伯柽 Profile:
台北医学大学公共卫生暨营养学院教授
进修推广处 处长
癌症关怀基金会董事
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参考文献：
1.生物医学期刊www.idealversion.com
2.http://www1.mc.ntu.edu.tw/epm/main.php?Page=SA4&KeyID=11963278424efbd0d1cbbaf&Template=teacher01.php
