公路两旁只有碎石块和干枯的杂草,偶尔有几撮矮树丛点缀。两千年前,这里是耶稣生活和布道的中心地,由此掀起了一波席卷全球的宗教革命。但现在很难想像,伫立在以色列北方加利利荒漠中的这栋米色建筑物,竟是未来生技革命的先锋之一。这栋建筑物正是 Protalix Biotherapeutics 的主要生产中心,核心技术是用胡萝卜细胞生产蛋白质药物 … …
关键技术一:植物制药
基改食物的争议持续延烧,但农业基因科技在数年前已悄悄的开始转型,往更创新而划时代的应用迈进。将农作物转化为制药工厂是最早期的研究方向之一,甚至现在已经有专有名词描述这个领域 – pharming (取农业 farming 的谐音和制药 pharma 的意象结合而成)。Protalix 正是 pharming 的先驱之一:在 2012 年,其利用胡萝卜细胞培养系统生产的酵素药物,获得美国食品药物管理局 (US FDA) 核准成为罕见疾病 Type 1 Gaucher’s Disease 的长期酵素替代疗法 (enzyme replacement therapy , ERT) 用药,为植物生产的蛋白质药物之全球上市首例。植物生产系统拥有多项好处,如对培养环境的耐受性较高、可接受多样化的培养条件、不带有人类或动物病原、培养基不须添加任何动物制品、可表现的蛋白质种类较多、蛋白质表达速度较快等等。而相较于 Protalix 的细胞培养作法,美国和加拿大有许多公司则采用大规模室内栽培的方法,利用菸草的近亲 Nicotiana benthamiana 企图生产单株抗体、疫苗、和酵素药物。其中最著名的产品是在2014年西非伊波拉风暴时,用于治疗染病的两位美国传教士 和七位欧洲志工之 ZMapp 单株抗体。由于菸草叶在 6-7 天内即可生产大量的单株抗体,再加上许多跨国香菸企业挟著栽种经验和转型需求提供投资和支援,让这方面技术进展迅速。而由于跨国大药厂目前几乎都已建立完整的动物细胞培养和生产设施,因此对植物细胞生产模组投资意愿不高;所以未来这方面的新药开发可能是由人口庞大而亟需可自主的便宜药物生产源之国家主导,如巴西、印度目前都已有计画在实施中。
关键技术二:基因回路板
现在是资讯科技当道的时代,但人手一支的各类行动装置,其背后的驱动模组其实就是各种电子元件组成的电路板,由各组件透过互动和发挥各自的功能,完成指令和运算。而在系统生物学界,利用各种基因组成类似电路板的基因回路板 (biocircuit) 是研究人员日以继夜想完成的目标,因为这种回路板将会是构成生物电脑的基础。试想,若以后节律器不须靠电池的电力,而是直接装设回路板侦测异常、执行节律功能、同时可从周边血液撷取养分,那就可避免掉大量为更换电池而进行的节律器手术,患者的预后和寿命也都可获得提升。此外,糖尿病患者的胰岛素调节、家禽/家畜农舍的病原侦测、核电厂周边土壤的辐射外泄、甚至空气和水源的污染物监测等,都可望因回路板和生物电脑的引进而出现颠覆性改变。那农业基因科技在这边又能扮演什么样的角色?在自然界,动物有感官和行动力,所以着重在感觉和运动系统之间的快速反应和神经传递;但植物是固定在原地的,所以发展出各种基因循环因应环境的变化,也有非常灵敏的感知基因可侦测微量的溼度、温度、水分、电解质、二氧化碳浓度、重金属、病原菌、糖度等指标的变化,并有一系列下游基因连带受到调节。由于农业基因科技长年在育种和基改累积许多知识和经验,农作物的基因定序也相当完整,因此新一代感知基因的发展非常快速。举例来说,由美国哈佛大学教授与遗传学泰斗 Dr. George Church 所带领的研究团队,于 2016 年 01 月宣布已发展一系列的感知和发光元件,可植入于活体细胞侦测几乎所有的小分子化合物。当目标分子被感知蛋白质侦测,就会启动发光基因的表现,利用光讯号传递阳性讯息。到了 2017 年初,Dr. Church 的团队已发展出这项技术的应用方案并写出可模拟变换和测试不同基因元件的软件,而这些成果都奠定在过去农业基因科技的研究上。目前也仍有澳洲 Australian Plant Phenomics Facility、德国 Jülich Plant Phenotyping Centre、国际 International Plant Phenotyping Network 等各种单位持续致于连结各种农作物和植物的外型表现与对应基因,预计在近几年会有许多突破性的发现。
关键技术三:生物塑胶
目前的塑胶绝大部分来自石化原料,但这类高分子聚合物难以分解,而且目前估计每年有 400-1,200 万吨的塑胶进入海洋并化为难以分解的微米和奈米级塑胶粒。如果以目前的速度持续使用和抛弃传统塑胶,到了 2050 年,海洋中的塑胶总重就会多于所有鱼类的总重量。为发展出替代品,自 1990 年代末期就有企业在研究如何用农作物生产塑胶,而以玉米生产 PHA (polyhydroxyalkanoate) 目前技术最为纯熟。早在 2000 年,基改种子大厂 Monsanto 即以成功在玉米产生 PHA 的前驱物,经过发酵和萃取即可取得;但考量到当时以石化原料生产塑胶的成本和资源需求仍远低于生物塑胶,因此 Monsanto 遂将这部分的开发暂停并转卖予 Metabolix 公司。Metabolix 持有美国麻省理工学院的 PHA 相关技术,取得 Monsanto 的技术后遂于 2007 年展开试量产,制造 PHA 购物卡、盆栽、瓶罐内里、原子笔外壳、自动铅笔等。根据研究推估,虽然还不一定能超越传统塑胶,但目前 PHA 的生产成本已大幅下降;而在 2016 年,韩国生物分子生产大厂 CJ 接手 Metabolix 的 PHA 相关业务,预计建造大规模 PHA 生产中心,并先用 PHA 作为 PVC 和 PLA 塑胶的辅助剂,视发展情形再迈向独立生产。
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