全球第 1 个人猴混合胚胎出现!具药物临床前试验潜力

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中国与美国科学家成功在培养皿中开发出全球第 1 个人猴混合的胚胎,又称嵌合体(chimera),并成功在活体外存活近 20 天,相关结果刊登于《Cell》。这一项研究轰动全世界,虽然可帮助人类开发疾病新药,提供器官移植新方向,但跨种族混合仍是颇具伦理争议的议题。

胚胎嵌合体的起源

胚胎嵌合体的起源由 Beatrice Mintz 教授在 1960 年代开始,他第一个进行小鼠嵌合体的开发和鉴定。到 1970 年代,该领域的研究已经足够先进,可以在哺乳动物中发展种间嵌合体。由于它们的进化相似性,该领域的许多工作都是使用大鼠和小鼠完成的,它们的进化距离约为 2,100 万年。要使用人类多功能扩张干细胞(human extended pluripotent stem cell, hEPSC)产生嵌合体,就需要具有与人类更接近的生理特性的更大的动物宿主。

在猴子胚胎中植入人类干细胞

美国加州的索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)与中国昆明理工大学的研究人员,在 132 个 6 天大的长尾猕猴(Macaca fascicularis)胚胎中各植入 25 个 hEPSC。这些细胞源自诱导型多功能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC),所以可发展成各种类型的组织与器官,包含胎盘等。

试验开始 1 天后,研究人员在所有猴子胚胎中检测出人类细胞。10 天后,胚胎存活数下降至 103 个,最后第 19 天只剩 3 个人猴混合胚胎存活,但人类细胞在剩余胚胎中仍出现高表现。

研究人员参考 2017 年将人类细胞植入早期猪细胞的试验,发现当时人类细胞的难以留存可能出自于 2 个种族的演化时间差距。人类与猪的演化时间差距达 9,000 万年,相比之下,人类与猴子就近了许多,进而使研究结果正面。

嵌合体细胞中的分子讯息传递路径

随后,研究人员对胚胎进行单细胞 RNA 定序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq),分析混合胚胎中 302 个猴子与 227 个人类细胞的总转录体(transcriptome),并发现磷酸肌醇 3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase, PI3Ks)Akt 讯号路径与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)在人猴混合胚胎中表现高,且出现如 WNT 讯号传递等新的路径。

可能的临床应用:新药开发、器官移植

索尔克生物研究所的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授表示,过去人类与动物的细胞混合研究不仅效率不理想,且执行的技术门槛高;然而在经过本次试验后,将可让人类对疾病产生与生物学有新层面的认识,改善未来相关研究的效率,更提供药物研究一个新的试验方案。

未来,他们计画针对路径进行深入研究,标靶出与生物发展最相关的路径。透过跨种族细胞沟通的方式,理解人体从受精卵开始、细胞分裂到成长、以及疾病演化的过程;如此即可扩大新药开发、组织与器官移植的可能性,解决目前难以处理的重症。

伦理争议

想当然尔,人猴混合胚胎的研究也引发伦理热议。学术界一方面对不经深入讨论后就开始执行敏感研究的方法感到担忧,且该试验是针对胚胎进行试验,而胚胎是可能演化出如大脑、心脏的道德上较敏感器官的组织。

另一面则不认为研究触犯了伦理问题,因为胚胎并未着床于子宫,所以无法真的培养出混合动物,而只是为人类现有的大型挑战(如器官移植供不应求)开发新的可能性。

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参考资料:
1. Cell, 2021 DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.020

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