亨丁頓氏症有解？增強細胞自噬或許是個新方向

亨丁頓氏症 ( Huntington’s chorea ) 於 1872 年被提出，是一種致命的體顯性遺傳神經退化性疾病。其特徵為漸進式的手足無規律、快速動作（舞蹈症）、智能退化以及人格改變等精神方面的問題。這種疾病由出生時存在的遺傳錯誤所引起，但其症狀多為成年中期才開始出現。一般常見的發病年齡是在 30-55 歲間，但也曾有最小 2 歲，及晚至 92 歲發病的報告。通常愈早發病，症狀愈嚴重，疾病的演變也愈快。超過一個半世紀以來，仍然缺乏有效藥物可治癒或延緩此疾病。

聖路易斯華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的科學家試圖了解衰老過程如何引發亨丁頓氏症的發作，並希望研究成果可以提出延遲或預防神經退化性變的治療方法。

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增強神經元的自噬途徑或許可減緩亨丁頓病程進展

自噬 ( autophagy ) 是一個涉及到細胞結構通過溶酶體機制，將受損細胞器或錯誤折疊的蛋白送至溶酶體降解並再利用，也可視為細胞自我再生過程，該過程負責消除細胞中的廢物。

他們的一項發表於《自然神經科學》（Nature Neuroscience）雜誌上新研究表明，隨著患者年齡的增長，亨丁頓氏症會逐漸損害自噬（autophagy）中的一個重要細胞管家過程（cellular housekeeping process）。這種細胞管家在亨丁頓氏症中很重要，因為在特定種類的神經元中積累的廢物會導致這些細胞過早死亡。之前研究曾發現自噬也許可以幫助人體細胞自我修復，藉由「重新啟動」從而提升健康。研究人員表示，增強這些由亨丁頓氏症患者皮膚細胞產生的神經元中的自噬途徑，可以保護這些細胞免於死亡。

中等棘狀神經元產生了有問題的 mRNA ，導致細胞死亡

亨丁頓氏症會破壞一種稱為中型棘突性神經元（medium spiny neurons）的特定類型的腦細胞，這種細胞的缺失會導致不自主的肌肉抽動、心理健康受損和認知能力下降。患者通常在疾病跡象首次出現後，平均存活時間約為 20 年。

在這項研究中，研究人員使用他們開發的一種技術將患者的皮膚細胞重新編程為中型棘突性神經元，該技術讓成年皮膚細胞直接轉化為各種類型的腦細胞，具體數量取決於皮膚細胞對訊號分子的暴露多寡而定。這技術也可以使用幹細胞，但幹細胞將細胞的生理時鐘重新設定為早期發育狀態，這在研究僅在成年期出現症狀的疾病時無法發揮作用。

該研究的資深作者，華盛頓大學發育生物學教授 Andrew S. Yoo 博士與團隊對不同年齡、不同患者收集了皮膚細胞樣本，並在症狀出現前後對疾病進行了建立模型，使研究人員能夠區分年輕和年長亨丁頓氏症患者之間的差異。

研究團隊發現，從有症狀的亨丁頓氏症老年患者的皮膚細胞中重新編程的中等棘狀神經元產生了非常高程度的 mRNA ，稱為 miR-29b-3p 的分子。這種情況在年輕亨丁頓患者或任何年齡的健康個體中的重編程神經元均沒有出現。研究人員表明，mRNA 引發了一系列事件，包括損害這些細胞中的自噬。當皮膚細胞完成向神經元的轉化時，它們開始產生有問題的 mRNA，自噬減慢，細胞開始死亡。將同樣由亨丁頓氏症患者皮膚細胞轉化來的神經元，進行不同年齡層的比較，發現老年患者的細胞相對稀少許多，因為衰老過程會損害細胞自噬，導致細胞死亡。

G2 化合物用於預防亨丁頓氏症中的神經病變

研究人員表示，降低這種 mRNA 的水平可以讓自噬繼續進行，並保護神經元免於死亡。此外，也發現用一種叫做 G2 的化合物可增強自噬，可以保護患病的神經元免於死亡。隨著研究人員增加 G2 的劑量，對細胞死亡的保護也得到了改善。

G2 源自一系列結構類似物，是通過對自噬增強劑藥物的高通量篩選確定的，這些藥物可以糾正變異 alpha-1-antitrypsin Z 的細胞積累，導致 alpha-1-antitrypsin 缺乏（alpha-1-antitrypsin deficiency，ATD）所導致的肝臟疾病。因此，G2 化合物是有吸引力的候選者，用於預防亨丁頓氏症中的神經病變、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症中的肝病，以及其他錯誤折疊蛋白質的異常積累對細胞有毒的疾病。

該研究還揭示了正常衰老過程中認知能力下降的誘人線索。在將有症狀的神經元與症狀前的神經元以及年輕人和老年人的健康神經元進行比較時，研究人員發現，健康老年人的神經元產生的有害 microRNA 水平略有升高，但數量遠低於有症狀的神經元。

Yoo 博士說：「通過建構整個生命週期中疾病不同階段的模型，我們可以確定衰老如何影響疾病發作，且可以開始尋找延緩發病的方法。我們的研究還表明，觸發亨丁頓氏症發病的因素可能與年齡相關的神經元功能下降有關。了解衰老的成因，有助於制定治療和預防亨丁頓氏症及其他因老化造成的神經退化性疾病的新策略。」

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參考資料：