亨丁顿氏症有解？增强细胞自噬或许是个新方向

亨丁顿氏症 ( Huntington’s chorea ) 于 1872 年被提出，是一种致命的体显性遗传神经退化性疾病。其特征为渐进式的手足无规律、快速动作（舞蹈症）、智能退化以及人格改变等精神方面的问题。这种疾病由出生时存在的遗传错误所引起，但其症状多为成年中期才开始出现。一般常见的发病年龄是在 30-55 岁间，但也曾有最小 2 岁，及晚至 92 岁发病的报告。通常愈早发病，症状愈严重，疾病的演变也愈快。超过一个半世纪以来，仍然缺乏有效药物可治愈或延缓此疾病。

圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的科学家试图了解衰老过程如何引发亨丁顿氏症的发作，并希望研究成果可以提出延迟或预防神经退化性变的治疗方法。

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增强神经元的自噬途径或许可减缓亨丁顿病程进展

自噬 ( autophagy ) 是一个涉及到细胞结构通过溶酶体机制，将受损细胞器或错误折叠的蛋白送至溶酶体降解并再利用，也可视为细胞自我再生过程，该过程负责消除细胞中的废物。

他们的一项发表于《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上新研究表明，随着患者年龄的增长，亨丁顿氏症会逐渐损害自噬（autophagy）中的一个重要细胞管家过程（cellular housekeeping process）。这种细胞管家在亨丁顿氏症中很重要，因为在特定种类的神经元中积累的废物会导致这些细胞过早死亡。之前研究曾发现自噬也许可以帮助人体细胞自我修复，借由“重新启动”从而提升健康。研究人员表示，增强这些由亨丁顿氏症患者皮肤细胞产生的神经元中的自噬途径，可以保护这些细胞免于死亡。

中等棘状神经元产生了有问题的 mRNA ，导致细胞死亡

亨丁顿氏症会破坏一种称为中型棘突性神经元（medium spiny neurons）的特定类型的脑细胞，这种细胞的缺失会导致不自主的肌肉抽动、心理健康受损和认知能力下降。患者通常在疾病迹象首次出现后，平均存活时间约为 20 年。

在这项研究中，研究人员使用他们开发的一种技术将患者的皮肤细胞重新编程为中型棘突性神经元，该技术让成年皮肤细胞直接转化为各种类型的脑细胞，具体数量取决于皮肤细胞对讯号分子的暴露多寡而定。这技术也可以使用干细胞，但干细胞将细胞的生理时钟重新设定为早期发育状态，这在研究仅在成年期出现症状的疾病时无法发挥作用。

该研究的资深作者，华盛顿大学发育生物学教授 Andrew S. Yoo 博士与团队对不同年龄、不同患者收集了皮肤细胞样本，并在症状出现前后对疾病进行了建立模型，使研究人员能够区分年轻和年长亨丁顿氏症患者之间的差异。

研究团队发现，从有症状的亨丁顿氏症老年患者的皮肤细胞中重新编程的中等棘状神经元产生了非常高程度的 mRNA ，称为 miR-29b-3p 的分子。这种情况在年轻亨丁顿患者或任何年龄的健康个体中的重编程神经元均没有出现。研究人员表明，mRNA 引发了一系列事件，包括损害这些细胞中的自噬。当皮肤细胞完成向神经元的转化时，它们开始产生有问题的 mRNA，自噬减慢，细胞开始死亡。将同样由亨丁顿氏症患者皮肤细胞转化来的神经元，进行不同年龄层的比较，发现老年患者的细胞相对稀少许多，因为衰老过程会损害细胞自噬，导致细胞死亡。

G2 化合物用于预防亨丁顿氏症中的神经病变

研究人员表示，降低这种 mRNA 的水平可以让自噬继续进行，并保护神经元免于死亡。此外，也发现用一种叫做 G2 的化合物可增强自噬，可以保护患病的神经元免于死亡。随着研究人员增加 G2 的剂量，对细胞死亡的保护也得到了改善。

G2 源自一系列结构类似物，是通过对自噬增强剂药物的高通量筛选确定的，这些药物可以纠正变异 alpha-1-antitrypsin Z 的细胞积累，导致 alpha-1-antitrypsin 缺乏（alpha-1-antitrypsin deficiency，ATD）所导致的肝脏疾病。因此，G2 化合物是有吸引力的候选者，用于预防亨丁顿氏症中的神经病变、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症中的肝病，以及其他错误折叠蛋白质的异常积累对细胞有毒的疾病。

该研究还揭示了正常衰老过程中认知能力下降的诱人线索。在将有症状的神经元与症状前的神经元以及年轻人和老年人的健康神经元进行比较时，研究人员发现，健康老年人的神经元产生的有害 microRNA 水平略有升高，但数量远低于有症状的神经元。

Yoo 博士说：“通过建构整个生命周期中疾病不同阶段的模型，我们可以确定衰老如何影响疾病发作，且可以开始寻找延缓发病的方法。我们的研究还表明，触发亨丁顿氏症发病的因素可能与年龄相关的神经元功能下降有关。了解衰老的成因，有助于制定治疗和预防亨丁顿氏症及其他因老化造成的神经退化性疾病的新策略。”

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