Idorsia 预防脑血管痉挛药物 Clazosentan，临床三期试验未达标

Idorsia 公司近日宣布 Clazosentan 临床三期试验结果，未达到主要疗效指标，Clazosentan 用于预防蜘蛛网膜下腔出血后，因脑血管痉挛与延迟性脑中风导致临床恶化。

Clazosentan 耐受性良好但预防效果仍不明确

REACT 试验在北美和欧洲多中心进行，共有 409 名患者，入组条件为球囊状动脉瘤 ( saccular aneurysm)破裂，导致蜘蛛网膜下腔出血 ( aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH )，并于 72 小时内接受手术止血或血管栓塞治疗，受试者均分为两组，点滴给予每小时15毫克的安慰剂或 Clazosentan 达 14 天，所有医院的照护标准方法皆可并用 (包括 nimodipine ) ，主要疗效指标观察自开始给药后 2 周内，是否有因延迟性脑中风导致临床恶化的情形，结果未能达到预期疗效。

在 REACT 试验前，曾有 CONSCIOUS-2 和 CONSCIOUS-3 三期研究，结果发现每小时 15 毫克的剂量可显著减少 44 % 因脑血管痉挛死亡率与全死亡率风险 (p=0.004) ，并显著降低 54% 延迟性脑中风导致神经功能障碍风险 (p=0.0038) 。

在 2017 年左右，曾在 181 名韩国与日本受试者中进行剂量探索试验，不论是 5 或 10 毫克剂量，与安慰剂组相比皆可显著降低血管痉挛 (35.5 & 35.3 % vs. 80 %)，在 2022 年 Clazosentan 已由日本 PMDA 核准，使用于预防 aSAH 后的脑血管痉挛。

目前参与Clazosentan试验患者数累积至约 2000 多名，Clazosentan 呈现良好的安全性与耐受性，相关肺部症状、低血压与贫血皆可用医疗介入缓解。

Clazosentan 作用机制与市场需求

Clazosentan 是迅速反应的血管内皮素 A 型受体 (Endothelin receptor type A, ET_A) 拮抗剂，当蜘蛛网膜下腔出血 aSAH 发生时，血管内皮细胞会主动分泌血管内皮素 (endothelin-1, ET-1)，帮助血管收缩止血，反而导致脑血管痉挛 (cerebral vasospasm) ，引发延迟性脑中风，使患者脑神经细胞受损持续恶化，并导致残障后遗症甚至死亡，Clazosentan 可阻断 ET-1 与 ET_A结合，避免 aSAH 后导致的脑血管痉挛发生。

目前预防 aSAH 后导致的脑血管痉挛使用的药物仅 nimodipine， 20 多年前获批的nimodipine 对临床愈后效果有限，因此在该领域药物仍有未满足的临床需求，脑动脉瘤在台湾盛行率约为 5% ，全世界依不同地区统计 aSAH 后并发脑血管痉挛的机率为 12-70 % 。

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参考资料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03585270
2. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.628956/full
3. https://www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2925662