细胞表面存在特异分子能协助免疫细胞轻松辨别敌友，其中也包含一些能触发免疫系统攻击的抗原，然而要想从数十万分子中迅速找出这些抗原并没有这么简单。
为此史丹佛大学 Sarafan ChEM-H 研究所团队开发了一种新方法，透过模拟免疫细胞在宿主细胞上爬行时施加的力道，科学家将可以更快、更准确找到可能导致强烈免疫反应的目标抗原，进而开发更有效的癌症免疫疗法。
废物变黄金？乳酸可增强现行癌症免疫疗法作用（基因线上国际版）用微珠系统模仿 T 细胞辨别 pMHCs 情境
T 细胞在体内巡逻时，会使用受体分子（T cell receptors）去读取经过的其他细胞表面的特异分子，一旦从胜肽（peptides）及主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexes, pMHCs）包裹的短蛋白质片段中检测出异常，T 细胞就会开始寻找并杀死带有这些外来特征的细胞。
要从数万至数十万个非抗原分子中找出单个抗原胜肽，主要关键就在 T 细胞爬行时所施加的压力。通常额外的压力足以破坏受体和胜肽间的链结，但在抗原胜肽的情境中，链结反而会随着滑动反应而增强。
研究人员认为，要想找出最佳的抗原-受体组合，就必须模拟链结受压力的情境并测量 T 细胞活化，理想情况得数千次才能获得足够的可重复数据，但现行作法相对耗时，一天可能只能测量一种胜肽与数百个 T 细胞。
为了建造简化系统加速流程，史丹佛团队使用一种加热会膨胀的材料打造微小珠子，将一些给定的肽链分子 pMHCs 附着在表面后，于每个珠子上放置一个 T 细胞，等待够长时间让受体与胜肽结合，再轻微加热珠子。
珠子的膨胀增加了链结间的距离，借此模拟 T 细胞沿着细胞滑动时所经历的力，小组随后再测量 T 细胞的活跃程度。由于每个珠子都有独特颜色标记，团队可以并行数百个独立实验，同时追踪多个不同 pMHCs 情况，并透过每次运行拍下的影像，交叉参考哪些抗原导致最强的 T 细胞反应。
建立胜肽数据库，加速锁定免疫疗法候选抗原
这套新方法能大幅加速检测流程，团队能在不到 5 小时内，测量 20 种独特胜肽与数千个 T 细胞的相互作用。在功能展示中，研究小组运用 21 种独特胜肽与一种 T 细胞受体，证实新平台观察的胜肽活化与非活化结果与已知反应相同，同时更揭露一种过去未知的抗原，可以诱导强烈的 T 细胞反应。
除了加速流程，研究团队也已经开始尝试用新方法应对免疫疗法中常见的挑战。过去在实验室中能与抗原形成最高亲和力的 T 细胞受体，往往也会被体内的非抗原胜肽活化，这种危险的副作用可能导致健康细胞被杀死。透过研究团队的技术，团队对 T 细胞受体进行了表征，并将其改造来可特异性辨别肿瘤抗原，而不会发生脱靶反应。
展望未来，团队计划建立收录超过 1,000 种胜肽的数据库，藉以找出新的抗原。研究作者 Polly Fordyce 相信，新平台将能改良靶向癌细胞 T 细胞的工程，并确定哪些抗原能够有效活化患者 T 细胞来对抗癌症，有朝一日，还可以用于协助个人化免疫疗法发展。
延伸阅读：以淋巴结为目标，新 mRNA 癌症疫苗获得更强免疫反应参考资料：
1. Nature Methods ,2022, https://www.nature.com/articles/s41592-022-01592-2
2. https://news.stanford.edu/2022/09/05/stanford-scientists-develop-new-method-faster-accurately-find-antigens-trigger-specific-immune-cells/
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