癌症免疫療法：免疫檢查點阻斷劑

文 / Cindy Chen

長久以來，科學家嘗試利用各種方法強化人體免疫系統來治療癌症，這些治療方法被統稱為癌症免疫療法。在 2013 年，美國《Science》期刊將癌症免疫療法選為年度最具有突破性的科學進展。而在 2016 年的美國臨床腫瘤醫學會(American society of clinical oncology; ASCO) 發佈的報告中，癌症免疫療法再度備受關注，接連獲評為癌症研究中的首要進展。癌症免疫療法的崛起不只改變了惡性腫瘤的臨床治療，更帶給病友與其家人治癒的希望。

癌症免疫療法的分類方法繁多，美國國家癌症研究中心 (National Cancer Institute) 將免疫療法分成以下五種：

單株抗體 (Monoclonal antibodies)
Adoptive cell transfer
細胞激素 Cytokines
癌症疫苗 Treatment Vaccines
BCG (Bacillus Calmette-Guérin)

其中，單株抗體的免疫檢查點阻斷劑 (Immune-checkpoint blockers; ICBs) 不僅是目前最受關注的癌症治療藥物，亦是各大藥廠積極研發競逐的新戰場。

免疫檢查點為何

在免疫系統中，T 細胞擁有辨識異常細胞及消滅腫瘤細胞的能力，可以在有效透通抗原表現細胞 (Antigen presenting cells; APCs) 上的抗原蛋白質片段 (Antigenic peptide) 被活化之後，進而攻擊體內帶有相同抗原的腫瘤細胞。但是，在人體免疫功能減弱或失去控制的時候，卻無法相對有效殺死癌細胞。那是因為，在免疫系統中有著稱為「免疫檢查點」的蛋白質，在免疫反應中扮演「檢查哨」的角色，避免讓身體在對抗攻擊的時候發生過度的免疫反應而傷害健全的細胞。癌細胞狡猾的地方，就在利用免疫檢查哨的功能來抑制 T 細胞的活化，讓癌症腫瘤可以僥倖躲過 T 細胞的辨識及攻擊得以快速長大。

免疫檢查點阻斷劑

圖左為：James P. Allison in 2015。圖右為：Honjo Tasaku in 2013 。

延伸閱讀：新癌症免疫療法：靠他人免疫細胞抗癌？

據目前所知，約有十一種能夠抑制 T 細胞活化的物質，其中又以二十年前由美國學者 James P. Allison 與日本學者本庶佑分別發現的 CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte protein 4) 與 PD-1/PD-L1 (Programmed cell-death protein 1 and ligand) 抑制 T 細胞活化的免疫途徑最受關注。科學家認為若是能夠有效的抑制免疫檢查哨的功能，就能使 T 細胞活化發揮攻擊腫瘤的功能。這也就是為何研究機構與藥廠積極的以阻斷免疫檢查點的功能著手，致力研發出更有效的抗癌藥物。

美國 FDA 在 2011 年首次獲准以 CTLA-4 抗體製成的 Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) 上市。Ipilimumab 是一種單株抗體，能夠與 CTLA-4 結合，藉由抑制它的功能來活化 T 細胞與抑制癌症腫瘤的增生。

而隨著 Ipilimumab 的核准，免疫檢查點抑制劑的研發與新藥臨床試驗持續蓬勃發展。類似型態的藥物也陸續在多種癌症中展現療效。其中，最有成效的就是 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗體藥物。截至今年，FDA 已經陸續批准了多個免疫檢查點抑制劑，包括適用於晚期黑色素瘤，肺癌，晚期腎細胞癌與霍金淋巴瘤的 PD-1/PD-L1 單株抗體的 Opdivo (Nivolumab, Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceutical) 與適用於黑色素瘤與非小細胞肺癌的 Keytruda（Pembrolizumab, Merck & Co.) 。另外，在黑色素瘤的治療中，CTLA-4 與 PD-1/PD-L1 免疫檢查抑制點阻斷劑的併用治療也獲得許可。根據正在進行中的早期臨床試驗結果顯示，同樣的藥物也在膀胱癌，肝癌與頭頸癌顯示功效。

2016 年美國臨床腫瘤醫學會中所介紹的免疫檢查點抑制劑研發 Timeline

免疫療法無庸置疑的為癌症患者，家屬，研究機構甚至藥廠帶來了振奮人心的好消息，但是，距離使癌症能夠有效控制及治癒仍然一段長遠的路要走。而高騰的藥價，如何減少免疫療法的副作用以及如何解決抗藥性都仍會是在免疫療法中需要解決的課題。

延伸閱讀：日本學者發表世界最大規模肝癌全基因定序為肝癌基因分類

參考文獻：
1. http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2174768
2. http://www.medicographia.com/2014/11/cancer-immunotherapy-through-checkpoint-blockade-the-future-of-cancer-treatment/
3. http://www.cancerresearch.org/our-strategy-impact/timeline-of-progress/timeline-detail

圖片來源：
1. https://www.pexels.com/photo/road-sky-clouds-cloudy-215/
2. https://zh.wikipedia.org/wiki/詹姆斯·艾利森
3. https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=48110005 By 大臣官房人事課 – 平成25年度　文化勲章受章者：文部科学省, CC BY 4.0
4. 基因線上繪製

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