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唐氏症有解! 發現治療染色體異常的關鍵基因

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近年來男女晚婚已經成為全球的趨勢,婦女的平均生育年齡延後,超過35歲的高齡產婦比例更是逐年上升。

根據研究統計顯示,高齡產婦不僅受孕的困難度比一般孕婦來得高,胎兒發生染色體異常的風險也會隨著生育年齡增加而倍增,其中唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21)是最常見的染色體異常疾病,平均發生率為1/800~1/600,在21號染色體的數目發生異常,導致胎兒出生後在智能與身體發育的遲緩與缺陷。

雖然隨著優生保健意識的普及,唐氏症等染色體異常疾病已經列入孕婦產檢的染色體篩檢與產前診斷常規檢查項目,但仍然缺乏有效的臨床治療方法。透過產前篩檢與診斷發現懷有染色體異常胎兒的孕婦,僅能被迫抉擇胎兒的去留而備受身心煎熬,但這種情況將因為科學研究的進展發生根本性的改變。

美國馬薩諸塞州大學醫學院(University of Massachusetts Medical School)的Jun Jiang博士在 10th International Conference of Genomics 發表了令人振奮的研究成果,她和研究團隊設計出一種方法,模擬雌性哺乳動物動物在胚胎發育過程中會沉默其中一條X染色體的自然過程。兩條X染色體都包含有一個稱作為XIST的基因,當 XIST 基因活化時會生成一種RNA分子,這種分子會像毯子一樣覆蓋在染色體的表面,阻止該條染色體上其他的基因表現。在雌性哺乳動物中,一個 XIST基因活化,就能導致它所在的該條X染色體沉默。

該研究團隊發現,將原本位於X染色體上的XIST (X-inactive specific transcript)基因轉殖到21號染色體上的 DYRK1A基因位置上,即可誘發21號染色體產生異染色質結構修飾(heterochromatin modifications) 、染色體基因沉默(chromosome-wide transcriptional silencing)與DNA序列的甲基化(DNA methylation),產生21號染色體巴爾氏體(Chromosome 21 Barr body),進而引發21號染色體沉默關閉的現象。透過這個染色體沉默的機制,能讓唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21)因染色體數目增加而過度表現活化的基因受到調控。

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位在21號染色體上的APP(Amyloid precursor protein )基因,是導致早發性阿茲海默症Alzheimer’s disease (AD)的關鍵基因,也是導致唐氏症患者發生心智發展障礙的主要原因。這項研究證實,透過XIST (X-inactive specific transcript)基因轉殖,可有效抑制APP(Amyloid precursor protein )基因的活化程度,將可能有助於減緩唐氏症的臨床症狀。更令人振奮的是,具有 21號染色體三倍體的細胞,經過 XIST (X-inactive specific transcript)基因轉殖之後,能夠有效地調校整條21號染色體上的基因表現量,讓細胞的基因表現量恢復到與正常(21號染色體雙倍體)細胞相仿的水平,而且並不影響其他染色體的基因表現量。

這項創新的發現具備相當充分的細胞實驗證據與說服力,已被收錄在《自然》雜誌。Jun Jiang博士認為她們的研究成果,未來非常有潛力走向臨床應用,也可能適用於治療其他染色體數目異常疾病。這代表以往無藥可醫的染色體(數目)異常疾病例如:唐氏症(Down Syndrome; Trisomy 21) 、愛德華氏症(Edwards Syndrome; Trisomy 18) 、巴陶氏症(Patau Syndrome ; Trisomy 13)等,未來將可能運用染色體沉默(chromosome inactivation)的機制達到減緩臨床症狀或是有效治療的目的。這項革命性的醫療創新,將賦予產前染色體篩檢/診斷更重要的意義,透過懷孕初期的染色體檢查,可能提供及早的介入性治療方法,造福廣大的孕婦與胎兒。

責任編輯:John Hung

參考文獻:
Translating Dosage Compensation to Trisomy 21. Nature. 2013 Aug 15;500(7462):296-300.

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