胞外体与癌症系列专文(二) 胞外体如何协助癌细胞策反?

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胞外体,一种直径约30-50奈米,外面包覆细胞膜,里面含有许多细胞调控物质的神祕小包。过去被认为是细胞倒垃圾的专用垃圾袋,最近才被发现是癌细胞用来营造适合自己的环境和策反正常细胞的重要工具…。

癌细胞如何唆使正常细胞作乱? — 迷魂篇

2012年06月,美国的研究团队在顶尖的Nature Medicine期刊,接露皮肤黑色素细胞如何利用胞外体策反体内正常的骨髓衍生细胞 (bone marrow-derived cell,一种源于骨髓但在身体其他部位执行功能的细胞) 支援癌细胞的转移。皮肤黑色素瘤具有高度转移风险,故致命程度远超过其他类型的皮肤癌,药物治疗效果也不甚理想。而人体骨髓内含有各种不同细胞,不仅可塑性佳而且功能相当多元,有如万能小工匠;所以一旦这类细胞遭受不怀好意的恶性肿瘤策反,就会成为肿瘤转移最得力的帮手。美国的研究团队在小鼠和人类内均发现皮肤黑色素瘤可透过胞外体唆使骨髓衍生细胞促进肿瘤附近血管的增生以供应壮大所需的养分,更可到远处营造有利于肿瘤转移的环境。当癌细胞释放的胞外体与骨髓衍生细胞结合,胞外体内带有的MET蛋白质便会进入骨髓衍生细胞的细胞核,进而增加MET基因的表现;此后骨髓衍生细胞就宛如被迷魂一般,处处配合肿瘤转移所需的各种机制。研究团队发现以人工方式减少肿瘤释出的胞外体之MET蛋白质含量,即可有效遏止这种迷魂行为,让骨髓衍生细胞不受影响。

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癌细胞如何唆使正常细胞作乱? — 障眼篇

事隔三年来到2015年05月,同一美国团队与台湾大学植物病理与微生物学系沈汤龙副教授实验室合作下,再度于顶尖的Nature Cell Biology期刊提出癌细胞运用胞外体的新手法。胰管腺癌是最常见的胰脏癌,也最喜欢转移到邻近的肝脏。研究团队发现胰管腺癌会分泌内含巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor, MIF) 的胞外体到血液中,而当这些胞外体来到肝脏并与驻扎当地担任巡逻警卫的库佛氏细胞 (Kupffer cells) 结合,MIF因子就会促使库佛氏细胞命令手下的肝脏星状细胞 (hepatic stellate cells) 分泌纤维连结蛋白 (fibronectin) 制成的拦截网,捕捉正常的巨噬细胞或噬中性球细胞等免疫细胞。这些被捕捉的细胞误以为受到外来物攻击,因此亮出武器反击并将周遭环境营造成发炎状态以击退敌人;孰不知这是胰管腺癌细胞的障眼法,而发炎状态也正是适合癌细胞发展的环境。研究人员遂将癌细胞的MIF基因剃除,使其无法制造MIF,果然也成功破坏这项武功。是故癌细胞虽然长年运用胞外体在体内横行,但在近几年被人类发现之后,各种招式预计将陆续被拆解,癌症的诊断和治疗也可望出现新的契机!敬请期待:

胞外体与癌症之三部曲:和胞外体衍生的新兴抗癌疗法
直径约30-50奈米的胞外体,从过去被认为是细胞的专用垃圾袋,到后来被平反为重要的细胞调控和沟通工具,乃至近年被发现是肿瘤转移的关键帮手,在30多年来已历炼各种不同的角色。而在未来的10-20年,胞外体预计会增添一项新的身分 — 癌症克星。由于身体各个细胞几乎都会分泌胞外体,包含癌细胞;而大部分的胞外体均能在血液中被侦测到。因此,若能撷取血液检体中所蕴藏的胞外体讯息,便能第一手掌握癌细胞的出现以及后续发展,侦测速度将远比症状出现、光学检查、或切片检查来得即时。而这些相关技术称为“liquid biopsy”(译作液态生物检体,或液态活检)…

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延伸阅读:胞外体与癌症系列专文(一)癌症的先锋特攻队-胞外体

探索园地
1. 皮肤黑色素瘤的胞外体迷魂法:Peinado H et al. Nat Med 2012; 18:883-91.
2. 胰管腺癌细胞的胞外体障眼法:Costa-Silva B et al. Nat Cell Biol 2015; 17:816-26.