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基因與老化系列專文(一) 生理時鐘的基因齒輪

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長生不老,是多少人的夢想?
秦始皇派徐福率領童男童女各五百,出海尋找蓬萊、瀛洲諸仙山上的仙人;西方的亞歷山大大帝,也曾為了長生而前往探索傳說中的「青春之泉」。但數千年過去,似乎沒有人成功。直到現代,研究人員近幾年已悄悄在加速揭開老化的神秘面紗。而瞭解愈多,愈會發現老化是由極其龐大且複雜的生理網路交互作用所引導,但積沙成塔的知識累積總是會得到突破,其中 2009 年諾貝爾生理醫學獎關於端粒 (Telomere) 和端粒酶 (Telomerase) 的研究成果,更是振奮人心的一大躍進!加上近期分析基因數據陸續發現關於老化的寶貴線索,配合新一代基因改造以及幹細胞培育技術,人們對於追求長生不老愈來愈有希望,更促使大批研究人員投入探尋現代蓬萊仙山的行列…

老化為何?又該怎麼評估?

想永保年輕,當然得先知道老化為何物,但這也是生物學上不解的謎團之一。在現代,一些食物鏈頂端的生物,像是人類或其寵物如狗、貓等,在移除飢餓與獵食者威脅後,雖然生活安逸、減少耗損導致壽命大增,卻出現各種老化現象與相關的疾病。這種科學家稱為「受保護的老化」,乃眾人積極尋找方法避免或逆轉的目標。透過最常見的線蟲 (C. elegans) 實驗,科學家直接觀察到諸如移動速度減慢、對外界壓力抵抗性變弱等許多老化現象,也在微觀層面觀察到細胞間訊息傳遞系統改變和 DNA 受損而影響遺傳物質構造等問題。為了評估老化程度如何隨時間演變,美國 Scripps 研究所的研究團隊在 2015 年 12 月提出基因「轉錄漂移(transcriptional drift)」之概念,意即基因在形成蛋白質的過程中可能因為調控機制失靈而導致該有的產品短缺,不該有的蛋白質卻大量製造。當不該有的產物對該有之產物的比例愈高,就代表老化情形愈嚴重。這可提供一項客觀的老化評估指標,用以比較不同個體之間的老化程度和進展速度。

基因與生理時鐘

近來研究也發現生物的日夜週期、冬眠、以及冬季憂鬱症等生理時鐘相關行為受基因影響甚鉅。年長者晚上睡不著、白天打瞌睡的現象,也和基因表現失調脫不了關係!以果蠅日夜週期為例,簡單來說有兩組主要基因負責控制,在這裡以 A 與 B 為代號。當 A 基因正常表現,會提醒 B 基因工作;而從 B 基因產生的蛋白質就會累積而抑制 A 基因的作用。這時 B 基因在沒有老闆的督促下也會開始休息,不再製造蛋白質;然後隨著體內清道夫逐漸將堆積的蛋白質清除,A 基因又能再度活化並催促 B 基因工作,如此周而復始形成最簡單的一種週期循環調控機制,使果蠅日夜表現出不同的行為。當然在人類還會有更多基因參與更精細的調控過程,表現出不只是日夜週期的差異。

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延伸閱讀:老化的大數據基因資料庫 造福未來年長者的健康與退休生活

改善晝夜失調也同時重返年輕?

近幾年找到與生理時鐘相關的基因包括 per、clk、cyc、tim、frq 以及 dbt 等,彼此之間維持動態平衡,使各種週期行為能在適當的時間表現出來。但隨著老化,科學家發現基因也會逐漸運作失常,不但局部區域之間無法配合,各個器官與大腦中樞更失去協調性,也就是發生上述「轉錄漂移」的現象。於是年紀一大常常對日夜不敏感、時差也不容易調整。在了解可能的機轉後,各界盼望藉此發展出有效治療時差、日夜週期失調以及季節性憂鬱等問題的特效藥。而且若能促使基因回到原先合作良好的狀況,說不定真能實現人類長久以來保持年輕、不老的野心!就讓我們一起拭目以待!

延伸閱讀:基因與老化系列專文(二) 延年益壽的靈丹?

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參考文獻
1. 若對 Scripps 老化研究所的成果有興趣,可參閱:
Rangaraju S et al. Elife 2015; 4:e08833. doi: 10.7554/eLife.08833.

圖片來源:
http://www.boorp.com/sfondi_gratis_desktop_pc/sfondi_3d_computer_grafica_8.php

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