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癌細胞生長的開關:基因啟動子(Promoter)?

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啟動子 (Promoter) 在人體遺傳基因扮演著重要角色,宛如人體一個開關,可以決定基因的活動,並控制細胞開始生產人體所需的蛋白質。當啟動子發生突變時,將可能導致基因表現的調節障礙。近期國際學者在癌細胞基因組的研究中發現,基因啟動子中的 DNA 突變數量增加,是因結合 DNA 控制基因表現的某些蛋白質,阻止人體的一個細胞修復系統去修復損傷的 DNA。啟動子突變的多寡與 DNA 修復系統相互作用,引發癌細胞生長有了重要的發現。

皮膚癌啟動子的突變密度特別高

2016 年 4 月發表在《Nature》的研究指出,科學家們分析來自 14 種癌症類型、1,161 個腫瘤的 2000 多萬 DNA 突變。他們發現在許多癌症類型,尤其是皮膚癌中,基因啟動子的基因組區域內突變數量特別高。研究進一步探究發現,人體控制基因表達的一些蛋白質,降低人體細胞修復系統的功能發揮,導致無法正常修復受損的 DNA,這個系統被稱為核苷酸切除修復 (NER, Nucleotide Excision-Repair)。
NER 是唯一能修復紫外線造成的 DNA 損傷的系統,不僅如此,它還能處理抽煙誘導的遺傳損傷。

DNA_Repair
(上圖為DNA修復示意圖)

延伸閱讀:腫瘤的轉移與「偽轉移」 基因定序分析癌細胞親緣

DNA 修復如何參與癌細胞生長

西班牙研究團隊人員利用來自人類黑色素瘤樣本的全基因組序列分析調控區域的突變,並進一步分析核苷酸切除修復 (NER) 活性位點。結果發現,NER 功能的下降可導致一些轉錄因子位點的突變率增高。除此,在肺癌樣本中,他們也證實一些轉錄因子結合位點的突變率增高,尤其是與抽煙相關的突變。另一研究中,研究人員則分析多個癌症類型調控元件的突變。結果發現預測轉錄因子將結合的位置,即調控區域的核心,比側翼序列的突變率高達 5 倍。

總結,這項研究提示,在 DNA 調節發生的區域(如啟動子)中的核苷酸切除修復 (NER) 受到 DNA 結合轉錄因子轉錄啟動機制的阻止,明顯導致癌細胞生長。

雖然在癌症研究中發現腫瘤樣本內有較高的啟動子突變, 但是截至目前為止的國際研究中,科學家們只確定一種啟動子突變:端粒酶逆轉錄酶 (TERT) 基因可引發癌症。不過,研究也建議未來可需要進一步地研究基因啟動子突變在癌症形成中的作用。該研究的新發現將有助於醫生提早診斷癌症,為患者找到更具針對性的療法。

NER

延伸閱讀:胞外體與癌症系列專文(一)癌症的先鋒特攻隊-胞外體

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參考文獻:
1. University of New South Wales. “Repairing DNA damage in the human body." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 April 2016. .
2. Dilmi Perera et al. Differential DNA repair underlies mutation hotspots at active promoters in cancer genomes, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature17437
3. Radhakrishnan Sabarinathan et al. Nucleotide excision repair is impaired by binding of transcription factors to DNA, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature17661

圖片來源:
https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair

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