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基因修護替代終身藥物,世界第一個兒童基因療法藥物問世

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文 / You-Hsing Sung

「泡泡男孩」大衛(David Vetter)因為先天免疫系統缺陷,故終身住在 NASA 級的特製隔絕塑膠罩中,或是穿著太空衣步行「地球」,為了要隔絕一切的病毒與細菌。大衛 13 年的人生結束於骨髓移植誘發的病毒感染,而在最後的幾個小時,第一次以肌膚接觸跟父母親擁抱。

今年 5 月底,世界第一個用於兒童治療的基因療法藥物獲得歐盟委員會(European Commission)批准在歐洲銷售,這將是基因療法走向市場的新里程碑。由義大利聖拉菲爾研究所(San Raffaele Telethon)與葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline, GSK)所開發的 Strimvelis 主要用於像大衛一樣,患有治療重症聯合免疫缺陷症(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)的病患,患有 SCID 的孩子免疫系統不能正常運作,日常的小感染對於他們來說都是致命的;這些孩子因為腺苷脫氨酶(Adenosine Deaminase, ADA)基因的突變影響該蛋白的產生,而 ADA 是產生淋巴細胞的主要原料之一,所以這些嬰孩自出生以來就必須待在無菌的環境中才能存活。目前 SCID 患者僅能藉由高風險性的骨髓移植及昂貴的 ADA 酶注射得以暫時控制病情。

病毒感染修補基因 基因療法一路走來披荊斬棘

許多遺傳疾病及腫瘤的產生與人體的基因異常有著密切的關係。早在 DNA 重組技術出現以前,就有人提出將正常基因序列導入病人體內以修補失常的蛋白質功能。基因治療主要以兩種策略達到目的:其一是以特定基因在原位修復缺陷基因的直接療法,其二是用正常基因替代或彌補致病基因的間接療法;後者難度較小,並且早在二十世紀末開始嘗試臨床實踐。

基因治療又分為兩種途徑:將目標基因轉移至生殖細胞或是體細胞。轉移至生殖細胞一般僅能使用顯微注射,效率極低,並且在人類上實行世代遺傳的基因調控涉及道德倫理上的問題;目標基因轉移至體細胞不是修復基因結構,而是補償異常的基因功能缺陷,而且,有些疾病僅需少量基因表現即可改善症狀。

目前最常用的基因轉移方式是以病毒作為載體,將外源基因以基因重組技術組裝於病毒中,並且感染受體宿主細胞。然而,大部份的病毒自身含有病毒蛋白及癌基因,使受體有感然病毒和致癌的危險,因此,科學家製造了僅有外殼蛋白的缺陷型病毒,不過病毒的基因插入是隨機的,仍然可能激活宿主細胞的致癌因子。

早於 1980 年,加州大學洛杉磯分校 Martin Cline 教授試圖使用基因療法治療地中海貧血,也是首次將重組 DNA 應用於人體的臨床實驗,試驗最終宣告失敗並且於當時的社會帶來極大的輿論騷動。1990 年後,開始有許多單位實行基因療法於 SCID 的孩童身上,但接續發現許多成功接受治療的孩童相繼出現類似白血病的症狀;或是轉移插入的基因被自體免疫系統注意到了並且消滅。早期的基因療法實驗中,少數以悲劇告終,多數以失敗收場,但同時也為基因療法奠定了潛在價值與應用嘗試。

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延伸閱讀:如何利用幹細胞治療遺傳性疾病

幹細胞療法開新路 GSK 引領基因治療走向市場

Strimvelis 所使用的方法較為新穎,是離體(ex-vivo)幹細胞基因療法的先驅。首先,必須獲得並且擴增患者自身的造血幹細胞(CD34+),再利用逆轉錄病毒將正常的 ADA 基因轉移至其造血幹細胞,最後將修飾後的造血幹細胞輸回病患體內,部分的幹細胞會回歸於骨髓,使患者體內可以製造 ADA 而供給免疫球蛋白的產生。相較於傳統的方法,Strimvelis 不倚賴第三捐贈者,因此不存在因排斥所引發的免疫不相容;而且,離體基因療法有利於轉移基因的追蹤與驗證。Strimvelis 實驗治療的 18 例病患目前仍然存活,並且距離接受治療超過 3 年以上。

Strimvelis 其實是第二個被歐盟批准上市的基因療法;早於 2012 年,荷蘭生技公司 UniQure 率先將世界第一個基因治療藥物 Glybera 於德國上市,但百萬美元的天價對於患者則是另一項巨大的負荷。此外,Glybera 適用於脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)患者,病患因為缺乏分解脂肪的蛋白酶,故其血液會被脂肪阻塞,然而全球此病例的機率約百萬分之一,這種「孤兒疾病」使得 Glybera 至今未能真正商業化應用於臨床。雖然 SCID 每年在歐美僅約 20 例病患,但 GSK 公司表示他們的目的不是收益,而是一步步打開基因療法的道路,或許在技術成熟的將來,有機會可以將基因治療應用於非罕見疾病。不過,大部份的病症成因複雜,並非由一個基因缺陷所引起的,所以,相信基因療法的未來還有許多值得探索的方向。

延伸閱讀:CRISPR:開啟基因治療的契機

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參考文獻
1. Cicalese, MP et al. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency (2016) Blood, doi:10.1182
2. StrimvelisTM receives European marketing authorization to treat very rare disease, ASA-SCID, GSK news, May 27, 2016
3.Gene therapy drug approval granted to GSK, BBC news, May 27, 2016
4. Gene therapy’s first out-and out cure is here, MIT technology review, May 6, 2016

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