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謝豐舟醫師:從台灣產前診斷的發展軌跡看基因體學的定位

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楔子

2015 年 5 月 17 日(星期日)下午,在台大醫院 10D 病房祈禱室,全國多囊性腎病病友會正式成立。從 2003 年開始推動多囊性腎病的基因檢測,十二年後終於開花結果!

有了多科醫療團隊,基因檢測以及病友會,對多囊性腎病病友終於可以提供完整的醫療照護,遺傳及生育諮詢生活及營養指導,社會支持。

該做的事,堅持下去,一定能夠自助,天助,人助,達成目標。

資深病友加菲貓先生家族三代 22 人有 12 人得病,男女都有,應証了此病是自體顯性遺傳的模式,也凸顯出基因診斷對多囊性腎病的必要性。他也以自身經歷分享如何申請重大傷病及服兵役的問題,病友受益無窮。台灣曾被冠上洗腎王國的稱呼,過去對腎衰竭的病患群體內到底有多少是遺傳性的多囊性腎病,並不重視,反正就是要洗腎。有了可靠又可行的基因檢測,相信可以減少因多囊性腎病而洗腎的病患。

2003 年人類基因體定序完成,解開人類生命的密碼,成為繼登陸月球後另一個歷史上的重大里程碑,此後基因體學(genomics)興起,儼然成為 21 世紀的「顯學」。相關研究如雨後春筍般出現,世界各國紛紛挹注大量資源,許多學者開始研究起基因功能、基因治療、幹細胞、免疫療法等等。然而,有四十年從醫經驗的謝豐舟醫師,由婦產科產前診斷跨足基因體醫學,從多年臨床經驗與遺傳學歷史的脈絡中,體會出當代基因體醫學的真諦,除了語重心長地提醒大家「莫忘遺傳學的初衷」,也期盼「基因檢測」能走在正確的道路上,造福更多有需要的人。

從婦產科踏入基因體學的緣起

「最需要 genetics(遺傳學)的臨床科就是婦產科和小兒科 !」謝豐舟醫師鏗鏘有力地說道。醫學遺傳學的目的,不外乎從染色體及基因層面協助疾病診斷與治療。謝豐舟在醫學生時期本對遺傳學毫無印象,但踏入婦產科之後,眼見家屬看到新生兒罹患唐氏症或嚴重唇顎裂而當場崩潰,還有地中海型貧血造成胎兒水腫,連帶媽媽也有併發症… 等各式各樣的先天性缺陷(birth defects)。謝教授心想:這些缺損難道不能在產前發現嗎?他下定決心,有一天要達成唐氏症、地中海貧血等先天性疾病的產前診斷,讓更多家庭免於遺傳疾病的陰影。

這個決定開啟了他醫學遺傳學的漫長旅程。從胎兒超音波影像檢查開始摸索,陸續開發和普及羊膜穿刺,絨毛膜採樣,胎兒採血術等胎兒診斷技術,唐氏症母血篩檢。2003 年催生台大遺傳諮詢在職碩士班,培養遺傳諮詢人才。謝教授涉獵的領域由染色體疾病、單一基因疾病,癌症基因體微陣列(microarray)。歷經四十年,終於親眼目睹基因體學的熱潮,而年輕住院醫師讓先天性缺損不再是 surprise 的夢想,也己成真。

今日醫學遺傳學的知識與技術仍以診斷為主,但它其實也有治療的潛力。像是謝醫師二十多年前曾施行五次子宮內臍帶注射,成功挽救一個家族性水腫胎兒(原因為極罕見的房室結心律過快 nodal tachycardia),今日已長成健康活潑的大學生。

過去,遺傳疾病似乎只限於罕見疾病。隨著基因體研究的進步,我們已知大部分疾病都有「遺傳」的成份(genetic component)。當感冒流行時,有人會發燒、咳嗽、流鼻水,甚至肺炎;有人卻一點事都沒有。過去認為這是因為每個人的抵抗力不同所致,但其實也是遺傳因素在作用。甚至有人認為 Cancer is an acquired genetic disease。當代基因體醫學的努力,相當大的部分是希望能夠解析出各種疾病,尤其是癌症、高血壓、糖尿病等慢性疾病的遺傳因素,並找到診斷和治療標的。

單基因疾病的醫療三部曲

疾病中,遺傳成份最清楚的莫過於「單基因疾病」(single gene disease);也就是某個基因「故障」造成某個疾病。在臺灣常見的單一基因疾病,包括地中海貧血、血友病、肌肉萎縮症、軟骨發育不全侏儒症等。還有報上常見的玻璃娃娃、漸凍人,以及許多罕見疾病都是單一基因疾病。人類有 23000 基因,照理說,應該有 23000 種單一基因疾病,不過目前只發現 7,000 種以上。這些單一基因疾病約佔所有疾病的 5%,雖然總數目不多,但每種病病情各異,診斷與治療相當困難,加以每種病的病人數目不多,這些單一基因疾病的病患,常常成為醫院裡的遊牧民族,漂泊在各科之間。於是謝豐舟後來想出了一個解決的辦法。

為了讓各科醫師共同商討罕見疾病的治療策略,也節省病人在醫院各科間遊走的時間與體力,謝豐舟提出「醫療三部曲」,第一部就是「聯合門診」,每月的第一個星期的早上,集結七、八個不同科的醫生,一起幫病人看診,第二部是「病友會」,讓同一疾病的患者聚在一起,彼此互相激勵、支持,也能透過團隊的力量向社會提出訴求;第三部是「基因檢測」,確認病患所罹患的疾病類型,才能對症下藥。此一三部曲策略,己經在台大醫院實際運用於結節硬化症,唐氏症,多囊性腎病,肌肉萎縮症。2016 年 5 月 15 日,台北信義區 14 棟大樓,包括 101,在下午六點,與世界各大都市的代表性高樓同時亮起藍色照明,這是世界結節硬化症關懷日(5 月 15 日)的世界性活動。由此可知,台灣結節硬化症病友會已經和世界接軌。

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延伸閱讀:陳耀昌:DNA 尋根記 追求族群共「榮」

精準醫療時代 盼單基因疾病也納入其中

台灣當前在生醫領域的資源投入以癌症、肝炎等重大疾病的精準醫療為主,對此,謝豐舟曾與主導基因體研究的高層討論,希望單一基因疾病也能受到重視。但對方卻表示單一基因疾病的診療不是研究而是臨床問題,並非國家基因體計劃研究的對象,而且結節硬化症(Tuberous Sclerosis Complex , 簡稱 TSC)的基因已知,乳癌的基因 BRCA1&2 也已被發現。所以這些單一基因疾病也就被排除在國家基因體計劃的範圍之外。

謝醫師說:「我們曾經以為找到一個遺傳疾病的基因,就能解決問題。事實上,今天 TSC 的基因雖然已經找到,但對於 TSC 基因突變何以會造成 TSC 種種的症狀,卻所知不多。目前對 TSC 基因功能的了解,只知道在果蠅身上它可以控制細胞大小,但無法解釋在人類身上 TSC 基因的異常為何造成過誤瘤(teratoma)。因此,我們對基因的功能其實還有很長一段路要走。」謝醫師表示:單基因疾病的病患是上天賜給我們去瞭解人類基因功能的無價之寶,他們能提供各種模式動物無法提供的資訊和線索,因為人類畢竟和模式生物不同。

謝醫師更提及,研究人類疾病要考慮基因型(genotype)和表現型(phenotype),若是單一基因疾病,則基因型和表現型是 一對一的因果關係。但多數疾病並非如此,在基因型和表現型中間,還夾雜著環境與機率的因素。所以針對多數疾病,即使找出關鍵基因,其基因型跟表現型的關係也不一定是線性。因此,花一樣的時間成本與資源投入,單一基因疾病的成效會比其他疾病來得明顯。以腎臟病來說,台灣洗腎人數眾多,其中有 5 到 10% 由基因遺傳引起(即多囊性腎臟病)。若以 5% 計算,台灣七萬洗腎人口的 5% 是 3500 人,假如這些人沒有作基因檢測,他們的小孩就有 1/2 的機率將來會洗腎,如果能讓這 3500 人都作基因檢測,再由醫院幫他們產前篩檢,挑選良好的受精卵,就可以讓未來洗腎的人數下降。所以單一基因疾病不只是臨床的問題,其實也關乎很多家庭的幸福! 近來,世界大藥廠也紛紛投入單基因疫病藥物的開發,例如,諾華藥廠開發出結節硬化症的新藥。

台灣基因體學發展的反思:莫忘初衷

基因體學已然成為當前生醫領域研究的主流,其中可分為二個層次:一是基因體科學(genome science),另一則為基因體醫學(genome medicine)。前者在研究基因體結構與功能的基本原則,後者則著重於基因體相關知識與技術在醫學上的運用,也就是 DNA 診斷、基因治療或細胞治療。在一片基因體學熱潮當中,其實大家都忽略了一個事實:先進國家基因體科學及基因體醫學能夠蓬勃發展,是因為他們有百年以上的遺傳學、發育生物學及演化生物學的漫長歷程,才打下今日基因體學發展的紮實基礎。

縱觀基因體學的發展,從19世紀末20世紀初時,達爾文提出的演化論,孟德爾發現遺傳基本定律,Weissman、Roux、Driesch、de Vries 等人揭開生物如何從單一細胞發育而來之謎。到後來,摩根(Thomas Morgan)發展染色體學說,將遺傳、發育、演化三個領域融會貫通,並於 1933 年獲得諾貝爾獎。而其中的基因學說更驅動了 20 世紀的生物學發展。所以如果要探究基因的真面目,也就是今日最熱門的 functional genomics,就必須回到遺傳、發育及演化三個面向切入,才能掌握其中的精妙。

所以台灣醫療教育體系應以醫學遺傳學為基因體醫學的基礎,打下紮實的知識基礎;相關研究單位也須長期仔細收集各種疾病的基因表現型(phenotype)及遺傳物質(genetic material)並有效管理和保存,對於生醫領域的研究發展才能有所助益。另外,以醫院體系來說,除了婦產科與小兒科,每一個臨床科都要在教學、服務及研究三方面加強醫學遺傳學的訓練,培育相關人才,才能順應基因體時代的醫學挑戰。其實,台灣不乏優秀的生醫領域研究人員,但若要與世界競爭,就不能操之過急,必須把地基打好、打穩,後續的研究發展才能走得踏實。

謝豐舟 醫師
經歷:
臺灣大學名譽教授
交通大學生物科技學院兼任教授
國防醫學大學婦產科兼任教授
成功大學婦產科兼任教授
學歷:
台大醫學院醫科畢業

以下列出謝醫師 40 年來醫學遺傳旅途上的幾個里程碑,以做為臺灣醫學遺傳學發展史上的參考點。

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