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精準醫療專文(上):藥物基因體學 汪洋藥海中的指南針

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小如是一位 7 歲小女孩,很不幸地罹患了血癌。血癌是一種骨髓內造血幹細胞不正常複製所引起的疾病,醫師在確定診斷後預計使用化療藥物 mercaptopurine 進行治療。根據以往經驗,mercaptopurine 雖對大部分病人有效,但卻會在一部分患者產生嚴重副作用,甚至可能危及生命。使用此藥物猶如擲出命運的飛鏢,醫護人員只能祈禱最糟的情況不要發生 …

幸好在 1990 年代,研究人員發現 mercaptopurine 於體內會由名為 TPMT 的酵素進行分解,若酵素不足將導致藥物濃度累積過高而釀成悲劇。近年來也發現 TPMT 酵素的基因並建立適當的檢驗試劑,因此小如的醫師立即為她進行基因篩檢,根據基因資訊判斷她體內 TPMT 酵素的活性偏低 (約有 11% 的人屬於這個族群),進而決定降低化療藥物的劑量。經過一段時間服藥調理後,小如的病情順利獲得控制,也躲過了副作用的發生,這都要歸功於近年來蓬勃發展的藥物基因體學 (pharmacogenomics)

基因密碼暗藏獨特的用藥指南

人類的基因體序列約有三百萬個鹼基對,估計可製造出 20,000 – 25,000 種蛋白質。但人與人之間的基因序列不盡相同,有時候只是一個鹼基對的差別,就可能會影響酵素的活性、運輸蛋白的效率、或是代謝作用的速度,而這些對於藥物停留在人體的時間、在血液能達到的濃度、和藥效的強弱等具有決定性的影響。藥物基因體學主要的目標就是探討基因序列變異如何影響病患對藥物治療的反應,以找出最適合的藥物和劑量進行治療。這些資訊將可減少傳統「試藥」的風險,也能有效避免無法挽回的悲劇。

依基因序列選擇用藥的先例出現在癌症,是針對胃腸道基質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 的化療藥物 ― Imatinib。胃腸道基質腫瘤被認為是胃臟或小腸的間質細胞癌化所致,在多數情況下是因為這些細胞的 c-kit 基因發生突變,導致該基因所表現的酪胺酸激酶持續活化,造成細胞分裂失控而形成腫瘤。Imatinib 具有強烈的酪胺酸激酶抑制效果,但是僅對於 c-kit 基因發生突變的腫瘤有效,因此使用前先檢測出該基因發生突變的患者,就能將藥物最有效率地運用。Imatinib 自從 2002 年核准於美國上市後,目前已在世界各國被廣泛核准使用,適應症也超越胃腸道基質腫瘤,擴增到其他帶有 c-kit 基因突變的癌症以及費城染色體陽性 [註1] 的慢性骨髓性白血病。

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延伸閱讀:看見未來產業 基因體科技竄起

解開隱藏的致命訊息

除了找到最適合使用特定藥物的病人,藥物基因體學另一項重要的工作是減少副作用。每個人對藥物的反應不一,需要的劑量也可能不同,而藥物基因體學可透過遺傳資訊判斷患者比較適合使用的藥物劑量。例如患者的基因顯示藥物代謝速率比較快,可能就需要比較高的劑量以確保療效;而如果患者的代謝速率較慢,那就會需要降低劑量以避免血中藥物濃度過高或藥物在體內停留過久而引起副作用。

有些患者甚至可能會對藥物產生致命性的過敏,應該被禁止用藥;例如帶有 HLA-B*1502 基因型的人服用癲癇 / 神經痛用藥 carbamazepine 就會比一般人高出 1,300 倍的副作用發生風險,而且可能出現史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) ,造成全身黏膜發炎潰爛。若事先進行基因檢測排除 HLA-B*1502 基因型的患者,carbamazepine 的嚴重副作用就會大幅減少,處置相關副作用的醫療負擔也會隨之降低許多。

藥物基因體學潮流正席捲而來

在美國總統歐巴馬提出的「精準醫療計畫」中,基因的篩檢與解讀扮演關鍵角色。而隨著基因定序成本正極速下降,未來看病前做基因檢測或許就像現在量血壓一樣簡單。以氣喘病人為例,醫師可能讀取其基因檢查結果中的 ADRB2 基因型,就知道病人適不適合服用最常用的 albuterol 氣管擴張劑,免除「吃錯藥」所走的冤枉路。美國政府已贊助史丹佛大學建立可結合常見藥物的藥理學與藥物基因體學之線上資訊平台 — PharmaGKB (Pharmacogenomics Knowledge Base),可提供藥物基因體學最新資訊,為病人和醫事人員帶來雙贏!

註 1:費城染色體:在細胞分裂過程中,因為染色體分裂錯誤而導致第 9 號染色體和第 22 號染色體的片段互相交換位置,形成兩種異常的染色體;其中誤嵌第 9 號染色體片段的第 22 號染色體,即稱為費城染色體。

延伸閱讀:精準醫療專文(下):腫瘤細胞庫新解 化 2D 為 3D

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參考文獻:
1. 深入了解醫師如何進行新一代精準醫療檢查:
http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/intro/
2. Nature雜誌關於藥物基因體學的專刊:
http://www.nature.com/tpj/index.html

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