精准医疗专文(上):药物基因体学 汪洋药海中的指南针

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小如是一位 7 岁小女孩,很不幸地罹患了血癌。血癌是一种骨髓内造血干细胞不正常复制所引起的疾病,医师在确定诊断后预计使用化疗药物 mercaptopurine 进行治疗。根据以往经验,mercaptopurine 虽对大部分病人有效,但却会在一部分患者产生严重副作用,甚至可能危及生命。使用此药物犹如掷出命运的飞镖,医护人员只能祈祷最糟的情况不要发生 …

幸好在 1990 年代,研究人员发现 mercaptopurine 于体内会由名为 TPMT 的酵素进行分解,若酵素不足将导致药物浓度累积过高而酿成悲剧。近年来也发现 TPMT 酵素的基因并建立适当的检验试剂,因此小如的医师立即为她进行基因筛检,根据基因资讯判断她体内 TPMT 酵素的活性偏低 (约有 11% 的人属于这个族群),进而决定降低化疗药物的剂量。经过一段时间服药调理后,小如的病情顺利获得控制,也躲过了副作用的发生,这都要归功于近年来蓬勃发展的药物基因体学 (pharmacogenomics)

基因密码暗藏独特的用药指南

人类的基因体序列约有三百万个碱基对,估计可制造出 20,000 – 25,000 种蛋白质。但人与人之间的基因序列不尽相同,有时候只是一个碱基对的差别,就可能会影响酵素的活性、运输蛋白的效率、或是代谢作用的速度,而这些对于药物停留在人体的时间、在血液能达到的浓度、和药效的强弱等具有决定性的影响。药物基因体学主要的目标就是探讨基因序列变异如何影响病患对药物治疗的反应,以找出最适合的药物和剂量进行治疗。这些资讯将可减少传统“试药”的风险,也能有效避免无法挽回的悲剧。

依基因序列选择用药的先例出现在癌症,是针对胃肠道基质肿瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 的化疗药物 ― Imatinib。胃肠道基质肿瘤被认为是胃脏或小肠的间质细胞癌化所致,在多数情况下是因为这些细胞的 c-kit 基因发生突变,导致该基因所表现的酪胺酸激酶持续活化,造成细胞分裂失控而形成肿瘤。Imatinib 具有强烈的酪胺酸激酶抑制效果,但是仅对于 c-kit 基因发生突变的肿瘤有效,因此使用前先检测出该基因发生突变的患者,就能将药物最有效率地运用。Imatinib 自从 2002 年核准于美国上市后,目前已在世界各国被广泛核准使用,适应症也超越胃肠道基质肿瘤,扩增到其他带有 c-kit 基因突变的癌症以及费城染色体阳性 [注1] 的慢性骨髓性白血病。

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解开隐藏的致命讯息

除了找到最适合使用特定药物的病人,药物基因体学另一项重要的工作是减少副作用。每个人对药物的反应不一,需要的剂量也可能不同,而药物基因体学可透过遗传资讯判断患者比较适合使用的药物剂量。例如患者的基因显示药物代谢速率比较快,可能就需要比较高的剂量以确保疗效;而如果患者的代谢速率较慢,那就会需要降低剂量以避免血中药物浓度过高或药物在体内停留过久而引起副作用。

有些患者甚至可能会对药物产生致命性的过敏,应该被禁止用药;例如带有 HLA-B*1502 基因型的人服用癫痫 / 神经痛用药 carbamazepine 就会比一般人高出 1,300 倍的副作用发生风险,而且可能出现史蒂芬强生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) ,造成全身黏膜发炎溃烂。若事先进行基因检测排除 HLA-B*1502 基因型的患者,carbamazepine 的严重副作用就会大幅减少,处置相关副作用的医疗负担也会随之降低许多。

药物基因体学潮流正席卷而来

在美国总统欧巴马提出的“精准医疗计画”中,基因的筛检与解读扮演关键角色。而随着基因定序成本正极速下降,未来看病前做基因检测或许就像现在量血压一样简单。以气喘病人为例,医师可能读取其基因检查结果中的 ADRB2 基因型,就知道病人适不适合服用最常用的 albuterol 气管扩张剂,免除“吃错药”所走的冤枉路。美国政府已赞助史丹佛大学建立可结合常见药物的药理学与药物基因体学之线上资讯平台 — PharmaGKB (Pharmacogenomics Knowledge Base),可提供药物基因体学最新资讯,为病人和医事人员带来双赢!

注 1:费城染色体:在细胞分裂过程中,因为染色体分裂错误而导致第 9 号染色体和第 22 号染色体的片段互相交换位置,形成两种异常的染色体;其中误嵌第 9 号染色体片段的第 22 号染色体,即称为费城染色体。

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参考文献:
1. 深入了解医师如何进行新一代精准医疗检查:
http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/intro/
2. Nature杂志关于药物基因体学的专刊:
http://www.nature.com/tpj/index.html