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人體腸道內的基因版 POKEMON GO

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「我」,到底是「誰」?

每個人身上的細胞大約由數兆個人類細胞 [註 *] 和微生物細胞所構成,這些外來的微生物細胞從人一出生通過產道時即開始「移民」定居和繁衍,之後也會隨著呼吸、飲食、碰觸等過程附著或進入人體,移生 (colonize) [註 **] 在皮膚、黏膜、呼吸道、和腸道。這些移生細胞在人體扮演各種角色,深深地影響消化、體質、和免疫力,甚至可能會左右人類的情緒、思想、和行為 [註 4-6]。2016 年初 Alison Abbot 博士表示 1972 年微生物學家 Thomas Luckey 在所提出的人體菌數與人類細胞比例為10:1,是目前人體菌數的一個迷思,根據許多科學研究的分析顯示人體菌數與人類細胞比的平均值介於1.3:1,但目前該數字仍具有爭議 [註 13]。即使如此,這些外來居民已經發揮他們的影響力,正潛移默化著我們體內的環境。

結腸的平均體積僅約 0.6 公升,卻是人體移生細菌種類和數目最多的地方。目前估計這些腸道菌約有 500-1,000 種,總數可達十多兆 [註 7],非常驚人。不過人類從未針對這些腸道居民好好進行戶籍調查,以致現在對於腸道菌的確切組成、各種菌所扮演的角色、以及菌和菌之間的互動都不是很清楚,更遑論這些細菌對人體細胞、消化系統、或是個人思想和行為的作用和影響。為深入了解人體移生細菌的組成,美國政府於 2008-2013 年間投入 1.15 億美元執行人類微生物菌群計畫 (Human Microbiome Project, HMP),重視程度不亞於人類基因體定序計畫 [註 8]。HMP 共從 242 位自願受試者的 15-18 個身體部位取得超過 5,000 個樣本,發現有超過一萬種微生物會移生在人體,也針對超過 800 種細菌完成初步基因體定序 (最終目標預計會完成 3,000 種細菌的全基因體定序)。在過程中,研究團隊發現人類微生物菌群貢獻許多對人體存活不可或缺的基因,其數目甚至超過人類本身擁有的二萬多個基因。顯然,我們不是施捨一個寄身處所給這些微生物的大方主人,而是必須仰賴這些移生菌才能維生的扶養對象!

腸道菌的休閒:基因版 POKEMON GO

細菌本身沒有細胞核,其遺傳物質就在細胞質中以一團 DNA 呈現。不過細菌也因此具有一項獨特能力,就是可以從環境中捕捉各種 DNA 片段嵌入自己的基因體,或是從其他細菌取得質體 (plasmid,一種帶有基因或其他遺傳因子的環狀 DNA) 保留在細胞核,藉此可取得各種不同的基因。HMP 研究團隊的另一個重大發現就是:人體的腸道菌也會在腸道內釋放和捕捉各種基因,也就是說早在 POKEMON GO 席捲世界之前,腸道菌已經在我們的腸子內玩了數千年的基因版 POKEMON GO。舉例來說,研究顯示日本人有些腸道菌帶有消化海苔的酵素基因,而這種基因是來自寄生於紅藻的海洋細菌 [註 9]。不吃海苔的北美居民即使擁有相同的腸道菌,也不會帶有消化海苔的酵素基因。這種基因的捕捉機制固然可讓我們體內的腸道菌快速升級增加新功能,但也造成許多隱憂;例如流行病學家就擔心腸道菌可能會取得抗藥性基因或基改作物的改造基因,進而對人體健康和公共衛生造成嚴重威脅。

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延伸閱讀:微型核糖核酸大鬧天宮

來自斐濟的啟示

2011 年,美國哥倫比亞大學博士後研究員 Ilana Brito 隻身前往斐濟完成不可能的任務:以一己之力建立斐濟社區微生物菌群計畫 (Fiji Community Microbiome Project, FijiCOMP)。Brito 博士帶了三個各重 15 公斤的液態氮冷凍槽,僅花六周的時間就從四個偏遠村落取得三百位自願者的檢體;相較之下,HMP 計畫有十多人的採集團隊,但花了三年的時間才收到 242 位美國受試者的檢體。Brito 博士的壯舉為人類微生物菌群的基因分析帶來了前所未有的寶庫。由於斐濟人多居住在大家庭,村莊之間的交流不多,飲食生活也非常在地而單純,因此非常適合研究腸道菌基因在菌與菌和人與人之間的流動。在 2016 年夏天,Brito 博士的第一篇相關研究發表在國際知名的 Nature 期刊 [註 10],包含兩項重大發現。第一個發現就是,腸道菌的基因表現會隨飲食而出現差異,例如飲食以芋頭和芭蕉為主的農村聚落,村民的腸道菌會努力捕捉消化和分解澱粉的基因,以利從腸道內的食物取得營養。相較之下,漁村村民的整體菌相與農村村民類似,但因為飲食的不同,腸道菌捕捉的基因就會有所不同。

另一項比較令人擔憂的發現則是:斐濟人的腸道菌大多都帶有抗藥性。這可能是因為抗生素其實本來就是菌分泌以對抗其他細菌的物質,而 Brito 也從斐濟的土穰分析出可產生天然頭孢類抗生素 (cephalosporin, 一種常用的廣效抗生素) 的菌種。研究人員研判這種會產生抗生素的菌種可能因為人們耕種或食用根莖類作物而進入人類腸道,進而分泌抗生素排擠其他菌種;而這個過程可能篩選出本來就具有抗藥性的細菌,接下來這些細菌的抗藥性基因又被其他細菌捕捉,捕捉到抗藥性基因的細菌又能在腸道生活得比較好……如此循環下去,最後人人的腸道都帶有抗藥性細菌。不過一旦人類被細菌感染,這些抗藥性基因就有機會從腸道菌轉移到病原菌,形成帶有抗藥性的超級病菌。目前在美國基因研究重鎮 Broad Institute 擔任助理教授的 Brito 博士,也正在與學生和同事研究如何透過自然的方法調理腸道菌的基因捕捉偏好和基因表現,希望能找到揚善抑惡的作法,並運用在臨床治療。

「吃什麼補什麼」的反思

中醫自古就有「吃什麼補什麼」的論述,而西方也有「you are what you eat」的古諺;這些概念透過 Brito 博士的研究也都獲得證實。台灣近年發生多起食安風暴,不禁令人反思當人們常態性食用含有重金屬、戴奧辛、孔雀綠、病死動物、防腐劑、抗生素、瘦肉精、漂白劑、農藥、香精、回鍋油、三聚氰胺、塑化劑、毒澱粉、毒醬油、過期食品、餿水油、肉品保水劑、工業原料等等,腸道菌會傾向捕捉那些基因?對於整個腸道菌相和菌數又會有什麼影響?舉例來說,或許腸道菌為了對抗上述添加物所表現的基因或分泌的代謝物會提高大腸癌風險 [註 11、12];而近年來,台灣的大腸癌發生率確實也有快速攀升及年輕化的趨勢。或許未來 Brito 博士的研究可衍生出直接優化腸道菌基因狀態的療法,但是在這種奇蹟發生之前,人人還是得各自努力從最根本的飲食和生活習慣做調整,確保腸道菌只會捕捉到最能促進健康的超強寶可夢基因!

延伸閱讀:咖啡與基因的愛恨情仇

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註解:

* 這邊所說的「細胞」,係指有遺傳物質並具分裂能力的細胞,因此紅血球和血小板等不具細胞核的血球,以及精子、卵子等無法獨立分裂繁殖的生殖因子,均未被計入人類細胞總數。不過這邊的細胞總數有計入分裂能力非常有限的神經元細胞。

** 所謂「移生」,就是外來細菌在人體的某個部位定居和繁殖,但與人體細胞和平共處達到平衡狀態,不會引發免疫反應或破壞人體細胞,甚至可能提供許多正面效益。不過移生菌在人體免疫低落的時候,也有可能崛起而大量繁衍,形成感染現象。

參考文獻:
1. Wenner M. Humans carry more bacterial cells than human ones. Scientific American
2007; http://www.scientificamerican.com/article/strange-but-true-humans-carry-more-
bacterial-cells-than-human-ones/
2. Sender R et al. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. Preprint on bioRxiv 2015; http://dx.doi.org/10.1101/036103
3. Abbott A. Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than human cells. Nature 2016; http://dx.doi.org/10.1038/nature.2016.19136
4. Schmidt K et al. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2015; 232:1793-801.
5. Tillisch K et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 2013; 144:1394-401.
6. Dinan TG et al. Collective unconscious: how gut microbes shape human behavior. J Psychiatr Res 2015; 63:1-9.
7. D’Argenio V & Salvatore F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin Chim Acta 2015; 451(Pt A):97-102.
8. Turnbaugh PJ et al. The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world. Nature 2007; 449: 804-10.
9. Hehemann JH et al. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature 2010; 464:908-12.
10. Brito IL et al. Mobile genes in the human microbiome are structured from global to individual scales. Nature 2016; 535:435-9.
11. Sobhani I et al. Microbial dysbiosis and colon carcinogenesis: could colon cancer be considered a bacteria-related disease? Therap Adv Gastroenterol 2013; 6:215-29.
12. Zhang YJ et al. Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int J Mol Sci 2015; 16:7493-519.
13. Alison Abbot (2016), Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than
human cells. Nature News.

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