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人類疾病解碼的下一塊拼圖:從腸道菌與肥胖談起

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文 / Nate Hsu

所有人類疾病可望被治癒,這是 2000 年人類基因體計畫 (Human genome project) 完成時,許多科學家及人們心中的最大期待。16 年後的今天,許多疾病已可以透過基因預防與診斷,最廣為人知的莫過於美國影星安潔莉娜裘莉 (Angelina Jolie) 因檢測出 BRAC 1 (Breast Cancer Susceptibility Gene 1) 突變基因後便接受乳房切除術來預防自身罹患乳癌的高風險。儘管如此,尚有許多疾病無法透過基因體資訊解決。

疾病解碼的下一個希望 ─ 腸道菌 

近幾年來,腸道菌 (Gut microbiota) 的研究攻佔了頂尖期刊 Science、Cell 與 Nature 的無數版面,研究發現腸道菌居然與許多人類疾病高度相關,如發炎、肥胖、癌症等。震撼的是人體內的腸道菌重高達 1 至 2 公斤這麼多,因此腸道菌儼然成為人們疾病解碼的最新拼圖!

人類基因體解碼後最令人驚訝的一件事,就是人類基因數遠比我們想像的還要少,只有約 2.1 萬個基因。這是一個比稻米 (4.6 萬 – 5.5 萬)、玉米 (3.2 萬)、老鼠 (2.9 萬) 還要少的數字。在有限的基因裡,人類是如何運作我們複雜身體呢?德州大學奧斯汀分校 Howard Ochman 教授團隊發表在 Science 的研究,指出人類與腸道菌的共演化,可追溯到 1500 萬年前。

這暗示著許多身體的功能其實是來自腸道菌,也可能是人類基因數量精簡的原因之一?像是維生素 K (Vitamin K) 可經由腸內的大腸桿菌 (Escherichia coli) 來合成,那麼人類就不需要擁有合成維生素 K 的基因了。英國倫敦大學演化生物學 Alanna Collen 博士就指出身體有百億細菌,佔了我們人體細胞數的 90%,而且這些共生菌的基因總數高達 4 百 40 萬,因此當我們只有 10% 是屬於我們自己 (註 1),會不會許多疾病與生理機制的答案就在共生菌身上呢?

為什麼減肥如此困難 ?

肥胖是 21 世紀最嚴重的文明慢性病之一,且伴隨著慢性發炎、糖尿病與新血管疾病等症狀。有趣的是,腸道菌居然跟肥胖有相當高程度的關聯,而且飲食造成肥胖的因素除了熱量外,對腸道菌相的影響也是造成肥胖的原因之一。因腸道菌多為厭氧菌,所以過去科學上難以利用體外培養的方式來分析腸道菌的分布,而次世代定序 (NGS) 的出現,是促進腸道菌研究突破的關鍵技術。

透過 16S rRNA 的分析,NGS 可以大量分析不同腸道菌相的變化。研究人員發現,當體內厚壁菌 (Firmicutes)/ 擬桿菌 (Bacteroidetes) 的比例或脫鐵桿菌 (Deferribacteres) 的數量提高時,會促進小鼠肥胖的傾向。變形菌 (Proteobacteria) 產生的脂多醣 (Lipopolysaccharide; LPS) 則會造成身體發炎與胰島素抗性,還會刺激內緣性大麻 (Endocannabinoid) 的產生,這可能是造成肥胖惡性循環的原因之一。內緣性大麻素上從名稱來看,可理解會使人感到愉悅,當吃到含脂肪的食物時會刺激內源性大麻素的產生,從演化學的角度來看是為了使動物吃下更多的脂肪來供給身體熱量。在脂肪已不匱乏的現代,科學家發現高脂肪食物也會使腸道菌相中變形菌的數量增加,在其產生的脂多醣作用下,身體分泌更多的內源性大麻素使得肥胖惡性循環,而且高脂肪的攝食又會改變腸道菌相。所謂的人如其食 (You are what you eat),真的是有那麼一些道理。

Illustration about Gut Bacteria

Illustration about Gut Bacteria

延伸閱讀:人體腸道內的基因版 POKEMON GO

食物也會改變腸道菌相?

來自臺灣長庚大學賴信志教授團隊發表在 Nature Communication 期刊的研究,指出高脂肪餵食的小鼠在餵食富含多醣體的靈芝菌絲體水萃物 (Ganoderma lucidum mycelium water extract; WEGL) 後,體重相較於控制組有下降的情形,除此之外也有較低的身體發炎現象與胰島素的抗性。肥胖老鼠攝食靈芝後,一些發炎因子如 IL-1β, IL-6 與 TNF-α 都有下降的情況,血液中的脂多醣相較於控制組也顯著降低。由於胰島素抗性造成的原因之一就是脂多糖會促進 NF-κB 活化,使得胰島素接受器受質-1 (Insulin receptor substrate-1) 被磷酸化失活,因此老鼠體內的脂多糖下降有助於改善胰島素抗性。

糞便移植術 (Fecal transplantation) 是一種用來探討腸道菌影響的有效工具,有趣的是,當把瘦老鼠的糞便或者是吃過靈芝之胖老鼠的糞便分別給胖老鼠吃時,都會使得胖老鼠的體重下降。從實驗的結果看來,糞便中的腸道菌可能是改變下一隻胖老鼠體重的原因之一。進一步 NGS 的分析更發現攝食靈芝後,確實會使與肥胖高度關連的菌相減少,如厚壁菌、變形菌和脫鐵桿菌。另有研究也發現半纖維素阿拉伯木聚醣 (Plant hemicellulose compound arabinoxylan) 會降低體內厚壁菌/擬桿菌的比例使肥胖獲得改善。由此推論,不同的菌相偏愛的醣類不同,所以飲食真的與腸道菌有相當大的關聯呢 !

懷孕發福其實也跟腸道菌有關 

今日的你我都是演化的結果,因此除了腸道菌影響人類,人類也會主動影響腸道菌相。美國康乃爾大學的微生物學家 Omry Koren 發表在頂尖期刊 Cell 的研究就揭露了人體生理奧妙的面紗,他發現初期懷孕婦女與晚期懷孕婦女的腸道菌相有很大的不同。糞便移植實驗顯示只有晚期懷孕的婦女會讓老鼠變胖。這樣腸道菌相的差異,說明了為什麼懷孕會使人容易發福,因為身體的腸道菌相轉為傾向易肥胖的菌種分布,這可能也是懷孕婦女身體常處於發炎與容易發生妊娠性糖尿病的原因,如同文章一開始所述,可能是特定腸道菌的脂多醣所造成的。那為什麼懷孕時要影響腸道菌相呢?研究人員推論這樣的體質,會強迫孕婦食慾大增與吸收熱量,是為了讓胎兒有完整的營養攝取量。這與華人文化的「一人吃,兩人補」有異曲同工之妙呢 !

「腸道菌是人類的必要器官」,是史丹佛大學的 David Relman 教授在 2005 年 Science 期刊的重大宣告,他是利用基因分析腸道菌相的濫觴。如他所預言,目前腸道菌最新的研究已發現自身的基因會影響自身腸道菌相的種類,而我們的情緒也深受腸道菌影響。相信在未來,許多疾病與失調都能在腸道菌上找到治療的曙光。

延伸閱讀:微型核糖核酸大鬧天宮

註 1:2016 年 1 月,Alison 博士發表於 NATURE NEWS 的文章指出,微生物學家 Thomas Luckey 在 1972 年所提出的人體菌數與人類細胞比例為 10:1,是目前人體菌數的一個迷思。根據許多科學研究的分析顯示,菌數與人類細胞比的平均值介於 1.3:1,但目前尚未有明確的定論。

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參考文獻:
1. Alanna Collen (2016), 10% Human: How Your Body’s Microbes Hold the Key to Health and Happiness. HarperCollins.
2. Alison Abbot (2016), Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than
human cells. Nature News.
3. Andrew H. Moeller et al. (2016), Cospeciation of gut microbiota with hominids. Science.
4. CJ Chen et al. (2015), Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the
composition of the gut microbiota. Nature Communication.
5. Omry Koren et al. (2012), Host Remodeling of the Gut Microbiome and Metabolic Changes during Pregnancy. Cell.
6. Paul B. Eckburg et al. (2005), Diversity of the Human Intestinal Microbial. Science.
7. Julia K. Goodrich et al. (2016), Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins. Cell Host & Microbe.
8. Emeran Mayer (2016), The Mind-gut connection: How the hidden conversation within our bodies impacts our mood, our choices, and our overall health. Harper Wave.

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