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只要抗凝血,不要出血 ! 關鍵就在基因

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動脈粥狀硬化即動脈血管內壁發生膽固醇與脂肪物質堆積的現象,會提高血栓 (在血管內出現的塊狀物,通常由膽固醇、脂肪、纖維物、以及凝固的血所組成) 形成風險。

研究顯示 30 歲以上的成人約有 30% 發生動脈粥狀硬化,到了 40 歲則超過一半的人會有此現象。由此可知,有相當多的成人隨時可能發生血栓,當血栓出現在深部靜脈就會造成深層靜脈栓塞 (deep vein thrombosis, DVT);當血栓在肺部形成就會造成肺栓塞 (pulmonary embolism, PE);而當血栓出現在腦血管或冠狀動脈,就會分別引發腦中風和心肌梗塞。容易產生血栓的體質泛稱為「thrombophilia」,可能因先天基因遺傳變異,或後天的 手術、癌症、懷孕或服用特定藥物改變凝血機制,抑或是先天與後天的因子彼此交互影響所致 [註 1]。而造成先天性 thrombophilia 的機制包括 [註 2、3]:

一、促進凝血的活性因子過度活化,如

  • 第五凝血因子發生 G1691A 基因突變 (這個突變基因所產生的蛋白質稱為 factor V Leiden),而對活化的蛋白質 C (亦稱 factor XIV,為重要抗凝血因子) 具有抗性。
  • 凝血酶原 (prothrombin) 發生 G20210A 基因突變。

上述兩種基因變異主要發生於西方族群。

二、抗凝血系統缺失,如:

  • 蛋白質 C 缺乏症。
  • 蛋白質 S (可輔助蛋白質 C 進行抗凝血作用) 缺乏症。
  • 抗凝血酶 (antithrombin) 缺乏症。

上述三種缺乏症是造成亞洲族群發生先天性 thrombophilia 之主要元兇。

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血栓的預防,須小心矯枉過正

血栓引起的心血管和腦血管事件在全球十大死因長年名列前茅,也會造成相當沉重的醫療支出和照護負擔。為了預防血栓形成,每年有數百萬的患者在使用抗血栓藥物。目前臨床上所用的抗血栓藥物,其作用機制主要分為抗血小板藥物或抗凝血藥物 [註 4]。血小板是血栓發展過程中很重要的一環,因此參與血小板附著、活化、聚集,到最後形成血栓的過程之所有活性因子或受體,理論上都可做為抗血小板藥物之治療標的。而抗凝血藥物則會作用於凝血系統內源途徑、外源途徑、及凝血酶 (thrombin),也是常見的治療選擇。不過即使是新型的口服抗凝血劑 (NOACs),都仍可能發生令人擔心的副作用 ―出血。試想,如果將身體的凝血機制壓抑以減少血栓的形成,萬一內部的血管因外力或老化而出現滲血或出血,此時被壓抑的凝血機制恐無法及時控制,可能會衍生消化道大出血、內出血、或出血性腦中風等問題。現在的抗血栓藥物難以同時達到預防血栓又不造成出血的理想平衡。不過若能選擇性的阻斷凝血連鎖反應的其中一條路徑,說不定就能抑制凝血,又不會造成出血。

基因研究協助發掘適當的抗血栓施力點

遺傳學和分子生物學研究顯示內源凝血途徑相較於外源途徑及共同途徑,對於止血的重要性相對較低。此外,研究顯示內源途徑有一個很重要的蛋白質 ― Factor XI,如果基因發生缺陷以致該蛋白質部表現或功能受限,對降低靜脈栓塞和中風有很大的幫助。

各種動物實驗的結果顯示,作用於 Factor XI 的抗體、小分子、或反序抑制劑 (antisense inhibitors) 在對抗血栓的形成頗有效果;剔除小鼠的 Factor XI 基因也被發現有助於對抗動脈栓塞 [註 5、6]。更重要的是,缺乏 Factor XI 似乎不會提高出血風險,故研究人員推斷若能有效抑制 Factor XI,或許真的就能阻絕血栓形成,但出血風險又會比傳統抗血栓藥物更低。

抗凝血但不出血 ― 夢想將要實現

美國加州大學舊金山分校與輝瑞大藥廠近期發表一種新的人類 IgG1 抗體 ― DEF,能夠選擇性的結合在活化的 Factor XI 之活性區域,但是不會影響 Factor XI 的酶原 (zymogen) 或其他凝血蛋白酶 [註 7]。由於 DEF 僅會在 Factor XI 凝血系統活化後才作用,且不會破壞酶原,因此不需要特別考量凝血因子的合成時間而計算用藥劑量。動物實驗顯示 DEF 可有效抑制凝血,亦能預防動脈阻塞及靜脈栓塞,但是不會造成出血。不過為了預防萬一,研究團隊還開發出第二種抗體 — revC4,在緊急狀況下可迅速逆轉 DEF 之活性而恢復正常凝血功能。這些研究成果顯示 Factor XI 在抗血栓藥物的應用值得繼續投入探索,動物實驗結果也令人期待 DEF、其他類似的抗 Factor XI 藥物、以及逆轉劑 revC4 的研發能改善目前抗血栓治療的限制,達到更加安全有效的治療品質。

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參考文獻:
1. Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167-73.
2. De Stefano V et al. Blood 1996; 87:3531-44.
3. Seligsohn U et al. N Engl J Med 2001; 344:1222-31.
4. Mega JL et al. Lancet. 2015; 386:281-91.
5. Gailani D et al. J Thromb Haemost 2015; 13:1383-95.
6. Müller F et al. Curr Opin Hematol 2011; 18:349-55.
7. David T et al. Sci Transl Med 2016; 8:353ra112.

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