只要抗凝血,不要出血 ! 关键就在基因

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动脉粥状硬化即动脉血管内壁发生胆固醇与脂肪物质堆积的现象,会提高血栓 (在血管内出现的块状物,通常由胆固醇、脂肪、纤维物、以及凝固的血所组成) 形成风险。

研究显示 30 岁以上的成人约有 30% 发生动脉粥状硬化,到了 40 岁则超过一半的人会有此现象。由此可知,有相当多的成人随时可能发生血栓,当血栓出现在深部静脉就会造成深层静脉栓塞 (deep vein thrombosis, DVT);当血栓在肺部形成就会造成肺栓塞 (pulmonary embolism, PE);而当血栓出现在脑血管或冠状动脉,就会分别引发脑中风和心肌梗塞。容易产生血栓的体质泛称为“thrombophilia”,可能因先天基因遗传变异,或后天的 手术、癌症、怀孕或服用特定药物改变凝血机制,抑或是先天与后天的因子彼此交互影响所致 [注 1]。而造成先天性 thrombophilia 的机制包括 [注 2、3]:

一、促进凝血的活性因子过度活化,如

  • 第五凝血因子发生 G1691A 基因突变 (这个突变基因所产生的蛋白质称为 factor V Leiden),而对活化的蛋白质 C (亦称 factor XIV,为重要抗凝血因子) 具有抗性。
  • 凝血酶原 (prothrombin) 发生 G20210A 基因突变。

上述两种基因变异主要发生于西方族群。

二、抗凝血系统缺失,如:

  • 蛋白质 C 缺乏症。
  • 蛋白质 S (可辅助蛋白质 C 进行抗凝血作用) 缺乏症。
  • 抗凝血酶 (antithrombin) 缺乏症。

上述三种缺乏症是造成亚洲族群发生先天性 thrombophilia 之主要元凶。

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血栓的预防,须小心矫枉过正

血栓引起的心血管和脑血管事件在全球十大死因长年名列前茅,也会造成相当沉重的医疗支出和照护负担。为了预防血栓形成,每年有数百万的患者在使用抗血栓药物。目前临床上所用的抗血栓药物,其作用机制主要分为抗血小板药物或抗凝血药物 [注 4]。血小板是血栓发展过程中很重要的一环,因此参与血小板附着、活化、聚集,到最后形成血栓的过程之所有活性因子或受体,理论上都可做为抗血小板药物之治疗标的。而抗凝血药物则会作用于凝血系统内源途径、外源途径、及凝血酶 (thrombin),也是常见的治疗选择。不过即使是新型的口服抗凝血剂 (NOACs),都仍可能发生令人担心的副作用 ―出血。试想,如果将身体的凝血机制压抑以减少血栓的形成,万一内部的血管因外力或老化而出现渗血或出血,此时被压抑的凝血机制恐无法及时控制,可能会衍生消化道大出血、内出血、或出血性脑中风等问题。现在的抗血栓药物难以同时达到预防血栓又不造成出血的理想平衡。不过若能选择性的阻断凝血连锁反应的其中一条路径,说不定就能抑制凝血,又不会造成出血。

基因研究协助发掘适当的抗血栓施力点

遗传学和分子生物学研究显示内源凝血途径相较于外源途径及共同途径,对于止血的重要性相对较低。此外,研究显示内源途径有一个很重要的蛋白质 ― Factor XI,如果基因发生缺陷以致该蛋白质部表现或功能受限,对降低静脉栓塞和中风有很大的帮助。

各种动物实验的结果显示,作用于 Factor XI 的抗体、小分子、或反序抑制剂 (antisense inhibitors) 在对抗血栓的形成颇有效果;剔除小鼠的 Factor XI 基因也被发现有助于对抗动脉栓塞 [注 5、6]。更重要的是,缺乏 Factor XI 似乎不会提高出血风险,故研究人员推断若能有效抑制 Factor XI,或许真的就能阻绝血栓形成,但出血风险又会比传统抗血栓药物更低。

抗凝血但不出血 ― 梦想将要实现

美国加州大学旧金山分校与辉瑞大药厂近期发表一种新的人类 IgG1 抗体 ― DEF,能够选择性的结合在活化的 Factor XI 之活性区域,但是不会影响 Factor XI 的酶原 (zymogen) 或其他凝血蛋白酶 [注 7]。由于 DEF 仅会在 Factor XI 凝血系统活化后才作用,且不会破坏酶原,因此不需要特别考量凝血因子的合成时间而计算用药剂量。动物实验显示 DEF 可有效抑制凝血,亦能预防动脉阻塞及静脉栓塞,但是不会造成出血。不过为了预防万一,研究团队还开发出第二种抗体 — revC4,在紧急状况下可迅速逆转 DEF 之活性而恢复正常凝血功能。这些研究成果显示 Factor XI 在抗血栓药物的应用值得继续投入探索,动物实验结果也令人期待 DEF、其他类似的抗 Factor XI 药物、以及逆转剂 revC4 的研发能改善目前抗血栓治疗的限制,达到更加安全有效的治疗品质。

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参考文献:
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6. Müller F et al. Curr Opin Hematol 2011; 18:349-55.
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