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征服 B 型血友病之路

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Sangamo Biosciences 公司所推出的 B 型血友病基因治療藥物 SB-FIX,在 2016 年獲美國食品藥物管理局 (FDA) 指定具有「孤兒藥」(orphan drug),指專門用於治療罕見疾病的藥物) 資格,並預計在年底前以 B 型血友病成人病患為對象,展開 Phase I/II 臨床試驗 (SB-FIX-1501) 探討其安全性與療效。

B 型血友病治療的現況

B 型血友病是由基因突變所引起,會使體內缺少第九凝血因子而導致凝血功能不佳,容易因小傷而血流不止。台灣全民健保研究資料庫在 1997-2007 年的統計數據顯示,B 型血友病的盛行率約為 0.01%,且每47,619 位男嬰中就有 1 位會發病 [註 1]。過去控制 B 型血友病主要以每二到三天補充第九凝血因子為主;不過雖然此法能有效避免自發性出血,但由於無法治癒、可能造成病毒性感染、或可誘發凝血因子的抑制物 (抗體)、不方便、且花費高昂,患者的生活品質會受到嚴重影響。相較之下,體細胞基因療法因具有治癒潛力而在近年來特別受到重視,陸續發表之研究成果也給予 B 型血友病患者不少希望。

B 型血友病的基因治療

目前相關基因治療多鎖定第九凝血因子的相關基因突變試圖矯正回正常狀態,而最早採用的方法是以病毒載體將正常的第九凝血因子基因送入生物體,讓身為蛋白質製造工廠的肝細胞得以做出第九凝血因子而逆轉病情。然而此法雖在過去諸多動物實驗可順利達到治癒效果 [註 2,3],但在早期人體臨床試驗的成效卻不盡理想。探究背後原因,可能是因為被載體病毒 (adeno-associated virus 2,AAV2) 感染的細胞容易引發免疫反應而遭受破壞,才會造成療效短暫而不持久 [註 4]。為解決此問題,Nathwani 等人以較不易引發免疫反應的 AAV8 殼體搭配夾帶正常第九凝血因子基因的 AAV2 遺傳物質,再透過靜脈注射將此複體送入十位嚴重B型血友病病患;結果平均追蹤 3.2 個月後,其中六位接受高劑量治療的患者不僅血中第九凝血因子濃度明顯上升,出血事件也減少 90% 以上,顯示療效能夠持續。除了部分被複體感染的肝細胞受到免疫系統破壞而造成肝功能指數上升,與其中一名患者在治療後容易昏睡之外,就沒有其他治療相關的副作用,安全性相當良好 [註 5]。

B 型血友病之遺傳模式:X染色體性聯隱性遺傳疾病示意圖。來源:https://simple.wikipedia.org/wiki/Haemophilia

B 型血友病之遺傳模式:X染色體性聯隱性遺傳疾病示意圖。來源:https://simple.wikipedia.org/wiki/Haemophilia

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基因治療再進化

過去基因治療成效不佳,其實與外來基因的嵌入位置息息相關。隨機嵌入的基因很可能在細胞修復過程中遭到刪除,甚至會干擾正常生理功能運作 [註 6];因此為了將新植入的基因放到適當位置,Sangamo Biosciences 的 Li 等人除選用以肝臟為主要目標的 AAV8 病毒作為載體,更搭配能精確定位並切斷雙股 DNA 讓正常基因得以嵌入的鋅指核酸酶 (zinc finger nuclease,ZFN) 來提升準確度 [註 7]。第九凝血因子基因含有外顯子 1-8 (exon 1-8),而突變點多發生於外顯子 2-8 之間;於是 Li 等人針對實驗小鼠模型試著同時給予帶有正常外顯子 2-8 基因片段,以及可鎖定位於外顯子 1-2 之間的內含子 1 (intron 1) 之 ZFN 的 AAV8 載體,期能精準在內含子 1 的位置將外顯子 2-8 突變基因片段切下並換入正常片段,使肝細胞能製造出具完整功能的第九凝血因子。後來實驗結果也顯示,小鼠血中第九凝血因子濃度在注入載體後數天內不但有顯著提升,而且即使切除部分肝臟誘使肝細胞大量複製,血中第九凝血因子也能維持注射後的水準,證實插入的基因確實被送入一個相對穩定、不易在細胞複製過程中被刪除的位置。此團隊目前也持續在改良 ZFN 的分子結構,讓精準定位的成功率再提升 50% 以上 [註 8]。

究竟誰能脫穎而出?

愛爾蘭 Shire 藥廠、荷蘭 UniQure 藥廠、和美國 Spark Therapeutics 公司的 B 型血友病基因治療藥物皆已進入 Phase 1 或 Phase 2 臨床試驗,且都已有初步的結果。其中 Shire 雖在 2016 年因療效不如預期 (患者間療效不一,加上療效會隨時間遞減) 而決定放棄旗下產品 BAX 335,讓另外兩家有機會超前;但隨著 Dimension Therapeutics 與 Sangamo Biosciences 加入戰局,戰況的激烈程度仍絲毫未減。但不管最後是哪家勝出,B 型血友病患者絕對是最大的受益者,而且一旦成功驗證基因治療是可行的治療方式,相信類似技術也可運用於其他遺傳疾病,甚至可能搭配 CRISPR 等基因編輯技術,屆時勢必將大幅改寫醫藥歷史,進入精準醫學的下一個篇章。

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參考文獻:
1. Tu TC et al. Yonsei Med J 2013; 54:71-80.
2. Herzog RW et al. Nat Med 1999; 5:56-63.
3. Nathwani AC et al. Mol Ther 2011; 19:876-85.
4. Manno CS et al. Nat Med 2006; 12:342-7.
5. Nathwani AC et al. N Engl J Med 2014; 371:1994-2004.
6. Sadelain M et al. Nat Rev Cancer 2011; 12:51-8.
7. Li H et al. Nature 2011; 475:217-21.
8. Anguela XM et al. Blood 2013; 1223283-7.

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