解开实体肿瘤微环境的奥秘

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癌症在五年内可望全面治愈!”这项头条新闻最早出现的时间是在 1971 年 12 月,当时美国总统尼克森刚签署施行国家癌症法,决定挹注大量预算彻底研究癌症的治疗。在这 45 年来,临床上确实增加了上百种癌症药物,包括传统化疗药物、标靶药物、单株抗体等等,而癌症的存活率和存活时间也都双双提升。但以每年在全球夺走最多性命的肺癌来说,目前在英国等先进国家的一年存活率仅约 32%,五年存活率更只有 9.5%。 而随着抗癌新药的核准,“癌症即将治愈!”这类报导从未间断,但临床上的效能却总是有落差。到底问题出在哪里?关键就在于实体肿瘤的微环境(tumor microenvironment, TME)

全世界最艰困的作战空间,就在于肿瘤微环境

从古至今,兵家最不愿意进行的战斗就是城市巷战。复杂的立体作战环境、大量的掩蔽和防御设施、敌我混杂的模糊地带,往往可让精锐部队的作战实力消耗殆尽,十万人的军团可能受数百名敌军牵制而进退不得。肿瘤微环境与城市巷战空间如出一辙,现在就让我们来看看究竟有多像:

复杂的立体作战环境

实体肿瘤是立体,不是平面,因此药物也必须能够从多点渗透,而且在肿瘤内部进行多方向的扩散。但这边最大的挑战在于身体内的道路系统 — 血管,在肿瘤内部常错乱不堪,因为血管也是随着肿瘤杂乱的生长而开通出来。因此有些血管可能是死路,有些血管可能结构不完整,而且所有血管都粗细不均,甚至可能出现莫名的瓶颈。现在抗癌药物几乎都还是得经由体内循环系统进到肿瘤,而一旦进到肿瘤微环境就有可能被塞在紊乱的肿瘤血管系统,难以立体扩散布满整个肿瘤。

敌我混杂的模糊地带

一般会认为实体肿瘤全是由癌细胞所组成,其实不然。实体肿瘤不仅有癌细胞、还有许多正常的原组织细胞、纤维母细胞、血管、免疫细胞等等,错综复杂的交错在一起。癌细胞本身也可能有许多不同特性,像是靠近肿瘤外侧的癌细胞复制较快,肿瘤内部的癌细胞则复制速率较慢且可能因为缺氧和养分而有不同的表现。部分癌细胞甚至可能已发展出新的突变。许多传统化疗药物会与氧反应而产生可破坏癌细胞结构和 DNA 的超氧化物,但在肿瘤内部缺氧的环境,这样的药物作用没有发挥空间。同理,打击快速复制的细胞之抗癌疗法可能对外围癌细胞有效,但无法撼动肿瘤内部已不太复制的细胞,让癌症有复发的机会。另外,标靶药物虽可精确锁定特定癌细胞,但也就只能打击那种类型的癌细胞,对发生其他突变的癌细胞束手无策。最后,癌细胞受药物破坏后也可能产生各种细胞碎片,促使周边正常细胞释放促进发炎和压力反应的因子,有时可能会影响药效的发挥。

肿瘤微环境 (Tumor microenvironment),来源:https://en.wikipedia.org/wiki/File:Tumor_microenvironment.jpg

肿瘤微环境 (Tumor microenvironment),来源:https://en.wikipedia.org/wiki/File:Tumor_microenvironment.jpg

延伸阅读:癌症免疫疗法:免疫检查点阻断剂

大量的掩蔽和防御设施

癌细胞有相当多的掩蔽和防御工具,像是伪装成正常细胞、表现可抑制免疫细胞攻击的配体(ligand),释放细胞激素压抑免疫反应、躲在正常的纤维母细胞或组织细胞之中、或产生新突变削弱抗癌药物的功效等等。了解肿瘤微环境的挑战之后,就不难理解为什么过去的抗癌药物难以逆转战局,甚至可能会很惊讶各种治疗在如此艰困的条件下还能有些作用。不过这一切劣势或许将在免疫疗法问世后,出现改变。

免疫疗法可望突破肿瘤微环境的限制

所谓癌症免疫疗法(cancer immunotherapy),就是利用身体本身的免疫细胞打击癌症,也因此有机会避开传统化疗和标靶药物受到的肿瘤微环境限制。肿瘤微环境的主要特征就是会强力抑制免疫反应,让存在其中的免疫细胞无法发现而攻击癌细胞。免疫疗法中的免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitors),如锁定 CTLA-4 分子的 ipilimumab,锁定 PD-1 分子的 nivolumab 和 pembrolizumab,以及锁定 PD-L1 分子的 atezolizumab,都是可解除肿瘤微环境的免疫抑制作用,让体内和肿瘤内的免疫细胞可起而对抗癌细胞。目前临床结果显示这类免疫检查点抑制剂对非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤 (皮肤癌)、淋巴癌、肾细胞癌、膀胱癌、和摄护腺癌有非常好的效果,甚至可让部分癌末病人完全逆转病情而痊愈。其他核准的免疫疗法还包含可将刺激树状免疫细胞成熟和促进免疫反应的细胞激素送入癌细胞的病毒(T-VEC),以及可让肿瘤内部血管正常化的抗血管新生疗法 (可让抗癌药物和免疫细胞更顺利进入肿瘤内部)。这些新的疗法仰赖身体固有的免疫调控机制和肿瘤内的免疫细胞进行治疗,对于渗透肿瘤和清理模糊作战环境比过去的药物更具优势。

肿瘤的防御和掩蔽设施尚待化解

免疫疗法虽然有效的时候可让癌症患者完全痊愈,但没有疗效反应的患者比例也不低,而这可能与患者本身的肿瘤特性以及肿瘤微环境的防御设施有关。癌细胞会释放各种化学激素影响免疫细胞的导航、抑制免疫细胞的活化、防止免疫细胞复制、甚至可让免疫细胞失去辨识敌我的能力。一旦免疫细胞进入肿瘤微环境,就可能被这种化学幻术袭击而失去战力。而为了改善这样的状况,现在除了透过液态检体(liquid biopsy) 和各种代谢体与转录体研究企图能更清楚掌握肿瘤微环境内的化学物质,更有研究计画透过基因修饰技术直接打击癌细胞分泌这些化学物质和激素的能力,将肿瘤最关键的一道防线拆解。若能成功,未来癌症或许只需服用多种药物组合进行微环境的破坏、免疫细胞的活化、以及癌细胞的打击,且完成一组疗程后就能痊愈。届时,期待报章杂志的相关新闻头条将会换为:“癌症已可治愈;下一个医疗挑战何在?”

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