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心血管疾病基因治療:借鑑失敗,邁向成功

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心血管疾病除了會嚴重危害患者生活品質並大幅增加國家醫療負擔,其死亡率在各國也長期穩居十大死因的前三名。儘管外科手術、藥物、以及監測工具日新月異,也能有效延長患者壽命,但已經受損的心臟或血管組織仍難以恢復至健康狀態。即使心臟移植能拯救嚴重心臟衰竭病患,但一「心」實在難求,故尋找其他療法實乃刻不容緩。這十幾年來,基因操作技術的長足進步使得基因療法被寄予厚望,不過目前為止尚未有明確進展。究竟過去為什麼失敗,未來該怎麼發展?鑑往,或許有助於知來。

過去心血管疾病基因治療臨床試驗所遭遇的挫折

自 2002 年的 AGENT 臨床試驗開始 [1] ,基因治療嘗試用於人類心血管疾病已經有十年以上的歷史。試驗結果多顯示基因療法無明顯的安全性疑慮,但對於相關症狀和指標卻也沒有顯著改善。以 AGENT 試驗為例,檢測的療法是為心血管疾病患者以導管注射纖維母細胞生長因子 4 互補 DNA (FGF-4 cDNA) 的腺病毒載體至冠狀動脈,期望能加速新血管生成以恢復缺血心肌的血液及養分供應。儘管這項療法順利通過第一與第二期臨床試驗的安全性和初步療效考驗,但第三期之 AGENT-3 及 AGENT-4 試驗 (2007 年) 卻因治療組與對照組在跑步機運動的表現無顯著差異而被迫提前中止 [2]。

類似情況也發生在 CUPID 試驗。肌漿網是肌肉的鈣離子儲存槽,受到神經電訊號刺激就會將鈣離子釋出至肌細胞促其收縮,收縮過後則必須把鈣離子收回肌漿網,肌肉才能放鬆以準備進行下次收縮。心臟衰竭有一部份的原因就是上述鈣離子循環無法正常運作,故 CUPID 試驗以腺病毒將肌漿網 Ca2+-ATP 酶 2a (SERCA2a) 送入心肌細胞,希望可以恢復健康的鈣離子流動。但同樣在經過第一期臨床試驗確保其安全性後,第二期的隨機分派、雙盲試驗也因為主要評估指標 (治療後到心臟衰竭住院並且發生死亡、心臟移植、植入左心室輔助器材、或步行能力下降的時間) 在治療組和對照組之間無顯著差異而不得不終止 [3]。

延伸閱讀:突破基因治療困境的希望之星:球型核酸 (上)

鑑往:針對過去臨床試驗失敗的檢討與改進

以上的試驗失敗可能與載體選擇、給藥頻率、給藥途徑、目標基因選擇,甚至是種族、性別、年齡等因素相關。另外,這些療法當初都是在年輕的動物完成臨床前試驗,但實際臨床試驗多是招募病情較嚴重或年紀較大的病患,而此時血管內皮再生或鈣離子循環改善等局部變化可能不足以提升整體運動機能。受試者也可能因為其他生理結構老化或惡化太快,因而蓋過治療進步幅度,導致臨床效果不顯著。

知來:新技術帶來的新希望

由以上分析可知,設計試驗時須明確制定患者族群,同時也需要設計不易受其他因素干擾的評估指標。也許基因療法只適合剛發生心血管疾病的青壯年患者,不適合用於長期罹患心臟衰竭的年邁患者。又諸如跑步機運動表現這類的臨床評估指標,其實可推想每個人的運動表現本來就有其個別極限,沒有生病前連400公尺都跑不到的人,很難想像用基因治療後就能突飛猛進,這是不可能的。故利用心臟磁振灌流造影 (cardiac magnetic resonance perfusion imaging) 與正子攝影 (PET) 等進階影像工具,或許可以更客觀、細緻地偵測生理變化,進而驗證基因治療的效果。

雖然基因治療至今為止可說是失敗重重,但新技術仍持續問世,也陸續發現各種極具潛力的新基因標的,像是在調控細胞複製、分化、鈣離子恆定、心肌收縮力、及凋亡皆占有一席之地的 S100 蛋白質家族基因 [4]、可調控心臟功能並防止心肌細胞 DNA 損傷與細胞凋亡的 BRCA1 基因 [5]、抑制細胞凋亡的 Fas 蛋白之 anti-Fas 基因 [6],和可誘導幹細胞發揮修復功能的 SDF-1/CXCR4 路徑相關基因 [7-9] 等。未來的趨勢也將是針對一整套基因進行調控 (如 VEGF 加 Ang-1) [10],因為單一基因的改變也許不足以逆轉大局。

超音波微氣泡轉染 (ultrasound-targeted microbubble destruction, UTMD) ,來源:http://stephanieschaefer.ca/2011/01/ultrasound-targeted-microbuble-destruction/

超音波微氣泡轉染 (ultrasound-targeted microbubble destruction, UTMD) ,來源:http://stephanieschaefer.ca/2011/01/ultrasound-targeted-microbuble-destruction/

延伸閱讀:突破基因治療困境的希望之星:球型核酸 (下)

另外,為避免基因治療偏離標的,超音波微氣泡轉染 (ultrasound-targeted microbubble destruction, UTMD) 在近幾年逐漸嶄露頭角。其原理是將含特殊基因的載體置入微氣泡,再以心導管打到受損心肌附近,藉超音波誘導微氣泡至目標組織,然後於適當時機誘發微氣泡破裂讓基因進入心肌細胞。其優點有低侵入性、低毒性、低致敏性、與能夠針對特定目標進行轉染;缺點則包括微氣泡體積過大不易穿過血管壁,以及穩定存在時間過短而需要多次給藥以加強療效。此技術在動物實驗已獲得許多令人振奮的成果,故研究人員正積極評估用於人類基因治療的可行性 [11]。未來希望藉由不斷推陳出新的技術,加上從過去失敗汲取的寶貴經驗,最終可讓更多受苦受難的心血管疾病患者能藉由基因治療,重獲光明的人生。

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參考文獻:
1. Grines CL et al. Circulation 2002; 105:1291-7.
2. Henry TD et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1038-46.
3. Greenberg B et al. JACC Heart Fail 2014; 2:84-92.
4. Imbalzano E et al. Heart Fail Rev 2016; 21:463-73.
5. Shukla PC et al. Nat Commun 2011; 2:593.
6. Miyata S et al. Am J Pathol 2010; 176:687-98.
7. Ratajczak MZ et al. Stem Cells 2003; 21:363-71.
8. Pyo RT et al. J Mol Cell Cardiol 2006; 41:834-44.
9. Chen J et al. Am J Pathol 2010; 176:1705-15.
10. Smith AH et al. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1320-8.
11. Ferrara K et al. Annu Rev Biomed Eng 2007; 9:415-47.

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