肥胖为癌细胞转移的帮凶 ?!

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根据台湾卫福部公布的资料显示,癌症连续 34 年蝉连十大死因之首,探讨癌细胞转移机制与抑制的方法无疑是全球科学家首要关切的议题。今年 12 月 7 日,《Nature》刊登了一项由西班牙巴塞罗那研究所 (IRB) Salvador Aznar Benitah 教授主导的研究,其结果证实脂肪除了是多种慢性病、心血管疾病的危险因子外,更可能是癌细胞转移过程中的重要推手。

揭开癌症转移的神秘面纱

癌症转移的机制相当复杂,目前已知多数癌症转移前会经历关键的“上皮-间质细胞转换过程” (epithelial-mesenchymal transition, EMT),主要借由 Snail、Slug 等转录因子抑制 E-cadherin 及 Vimentin 表现所引发,导致细胞间的接合减弱、癌细胞移动力与侵犯力增加;去年由台大植微系副教授沈汤龙与美国康乃尔医学院国际研究团队共同发表在《Nature》的研究更进一步证实肿瘤细胞分泌的“胞外泌体”(exosome,又称胞外体、外吐小体) 可精确地将特定 mRNA、miRNA 及蛋白质传递至身体其他远端组织,以打造适合癌细胞转移的微环境 (pre-metastatic niche)。然而,多数癌症中转移起始细胞 (metastasis-initiating cells) 的生物标识或特性仍未明了,使得抗转移疗法的发展频频受阻。

为了解开转移起始细胞之谜,Benitah 教授的研究团队将人类口腔癌细胞株以亲脂性细胞膜萤光染料 (lipophilic fluorescent dye) 标记后注射到老鼠的口腔,随后分析老鼠口腔病变处带有萤光标记的细胞群 (label retaining cells, LRCs),除了发现淋巴转移相关基因的高度表现外,亦观察到有关脂质摄取、运送、代谢与储存的基因皆有表现,其中 CD36 是细胞膜上的蛋白质受体,可辨识并将胞外的脂肪酸运送至细胞内进行代谢,研究团队发现 CD36 的过度表现不仅使癌细胞转移到淋巴结的机率由 20% 上升至 75-80%,肿瘤体积更增加了 40 倍之多,若利用 shRNA 去除 CD36 的表现,则能观察到相反结果。

值得注意的是,研究团队发现小鼠经高脂肪饲料 (high fat diet) 喂食后,淋巴结转移的肿瘤明显增大,CD36+ 细胞的百分比亦随之增加,而将小鼠以棕梠酸 (一种可被 CD36 辨识的脂肪酸,存在于多数加工食品中) 处理后,除可观察到相同结果,另发现有 10% 的小鼠其癌细胞转移至肺部;由此可知, CD36 的表达与肿瘤转移程度呈高度相关,且对脂肪酸的浓度具有依赖性。简而言之,一旦身体摄入过多油脂,癌细胞的侵犯力就会增强,恶性的细胞还会越来越多!

脂肪细胞 (Adipocyte)

脂肪细胞 (Adipocyte)

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癌症治疗的新曙光

确认 CD36 是造成癌细胞扩散的万恶之首后,研究团队紧接着利用抗 CD36 抗体注射至带有人类肿瘤的小鼠体内,发现既没有产生任何严重的副作用,还能完全阻断转移起始;更惊人的是,若注射此抗体到已经发生淋巴结转移的小鼠,其肿瘤的体积不只能降低 80-90 ,还有 15% 的小鼠因而痊愈!除了此项研究所使用的口腔癌细胞外,目前已知 CD36 亦广泛存在于多种癌症患者的转移性癌细胞,如卵巢癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等,且多数病患预后不佳。针对如此显著的研究结果,西班牙巴塞罗那研究所 (IRB) 已就此申请专利,目前正与其他机构共同开发适用于多种癌症之 CD36 标靶药物,若未来能成功证实人体疗效并通过临床试验,对于癌症治疗的发展将会是一大突破。

肥胖与癌症的复杂关系

长久以来,医界与学界皆认同肥胖与癌症有一定程度的关联性,根据统计,约有 20% 的癌症起因于肥胖,世界癌症研究基金会 (World Cancer Research Fund International) 更指出过重会增加 11 种癌症的罹患风险。肥胖促进癌症的机制是广泛且多面向的,目前已知肥胖会造成胰岛素抗性,使血中胰岛素浓度过高,不仅促进癌细胞生长、降低化疗效果,还会活化癌细胞中的 ERK 与 PI-3K 路径,导致肿瘤细胞增殖;此外,女性体内多余的脂肪会刺激雌激素分泌,引发乳房及子宫内膜中细胞有丝分裂的活动增加,亦有证据指出雌激素会造成细胞 DNA 损伤、基因不稳定性 (gene instability) 与基因突变,从此开启正常细胞迈向癌化的不归路。

另一方面,研究已证实肥胖患者的脂肪组织中有大量巨噬细胞浸润,且不论是脂肪细胞或巨噬细胞皆会制造导致身体发炎的细胞激素 (cytokines) 如肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6) 及 C-反应蛋白 (C-reactive protein),使得身体长期处在主导癌症的“慢性发炎”状态,而癌症转移的关键步骤-“上皮-间质细胞转换过程”即是受到肿瘤微环境中的发炎因子调控所诱发的。因此,抗发炎为目前抗癌药物最热门的研究方向,许多医疗专家也纷纷呼吁民众戒除易引起慢性发炎的生活习惯。

战胜肥胖,癌症远离你

有鉴于饮食西化与生活习惯的改变,肥胖已成为现代人最头痛的文明病,不仅造成美观上的困扰,更是心血管疾病、代谢症候群、贺尔蒙异常与癌症的危险因子。抗胖即是抗癌,除了保持规律作息与健康饮食,适度运动、随时注意身体质量指数(body mass index; BMI) 是否介于于正常值(18.5 ≦ BMI <24)就是远离癌症的第一步!

撰文 / Angela Chang

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参考文献:
1. Giovanni De Pergola and Franco Silvestris, “Obesity as a Major Risk Factor for Cancer,” Journal of Obesity, vol. 2013, Article ID 291546, 11 pages, 2013. doi:10.1155/2013/291546
2. Gloria Pascual et al. “Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36,” Nature (2016) doi: 10.1038/nature20791
3. World Cancer Research Fund International. (http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/link-between-lifestyle-cancer-risk/weight-cancer)