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腸道菌壓軸盛會「看見未來-微生物體研究趨勢論壇」

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近年來,由於次世代定序 (Next generation sequencing, NGS) 的技術演進以及定序成本漸趨低廉,以往所費不貲的基因體研究大為盛行。NGS 在學術以及臨床應用的潛力不只體現在腫瘤基因體與孕婦非侵入式產前檢測,近年備受矚目的是基於 NGS 基礎在微生物體學的研究,其中人體腸道菌相更是研究的熱點。目前已知腸道菌對於人類健康影響甚鉅,諸如過敏、肥胖、糖尿病、精神疾病與大腸疾病皆與腸道菌有密不可分的關係。

基於腸道菌和人類健康的密切關聯,美國政府已於 2008 年斥資逾百萬美元成立 Human Microbiome Project,其主要目的是瞭解腸道菌相的組成和變化對於人類健康的影響。為了讓腸道菌的研究成果和技術能更普遍應用於大眾,2015 年由學者和業界合作成立的私人研究計畫:American Gut Project,其主要訴求便是將腸道菌研究大眾化,成為有龐大應用潛力的大眾科學 (citizen science) 計畫。這項計畫近來更延伸至亞洲,顯示在 NGS 的快速發展下,腸道菌相研究已蔚為潮流。

由左至右為:郭育倫博士、劉文彬總監、徐振江博士、倪衍玄副院長、陳明汝教授、高承源博士、賴信志教授以及劉君豪副總經理。

由左至右為:郭育倫博士、劉文彬總監、徐振江博士、倪衍玄副院長、陳明汝教授、高承源博士、賴信志教授以及劉君豪副總經理。

為了和全球腸道菌前端研究接軌,圖爾思生物科技 (Biotools Inc.) 主辦台灣首場微生物體學會議:「看見未來-微生物體研究趨勢論壇」 (2016 Microbiome Forum) 。匯集了海內外研究腸道菌的頂尖學者,包括長庚大學賴信志教授、國衛院高承源博士、臺大動科系陳明汝教授、臺大醫學院倪衍玄副院長、加州大學聖地牙哥分校徐振江博士等一同交流他們在腸道菌領域發表於知名期刊的研究成果。而圖爾思生技的郭育倫博士以近期微生物體研究趨勢說明微生物與人類健康密不可分,並探討未來邁向臨床應用的機會與挑戰。北京諾禾致源高級技術總監劉文彬,以諾禾完成超過十萬例微生物分析的經驗探討未來發展重點規劃。會議關注重點從腸道菌的基礎研究,到產業的現況與展望,期望能透過交流與合作引領台灣微生物研究與世界同步接軌。

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圖爾思生技的共同創辦人-劉君豪表示,有鑑於近年來關於微生物與疾病的研究如雨後春筍般出現,NGS 技術的進步將有助於腸道菌的臨床研究和應用,舉辦本次會議的初衷為提供與會者們交流合作的機會,從而促進產學發展。

腸道菌相與肥胖

長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系 賴信志教授

長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系 賴信志教授

首先,來自長庚大學的賴信志教授指出人體腸道菌相與各種疾病關係密切,如肥胖、糖尿病、癌症、動脈硬化等。當人體中有正常的腸道菌相 (normobiosis) ,菌體會適度刺激免疫反應,活化發炎體及下游路徑,因而促進免疫力、達到抗發炎的效果;然而,當腸道菌相失衡 (dysbiosis) 時,腸道粘膜細胞間不再緊密連結,俗稱的「腸漏症」 (leaky gut syndrome) 使細菌的 LPS 或毒素藉機進入血液循環,造成各種代謝、神經及自體免疫疾病。賴教授進一步探討腸道菌相與肥胖的關係,指出靈芝中的高分子多醣會影響小鼠的腸道菌叢生態,使腸道中兩大主要菌群-Firmicutes(厚壁菌門)與Bacteroidetes(擬桿菌門)在高脂飲食小鼠中的比例降回一般飲食小鼠的水準,實驗證實口服靈芝多醣的高脂飲食小鼠其體重增加幅度減少,且此多醣體可調控腸道菌相,進而達到調控發炎、保護腸道屏障完整及減輕胰島素抗性等效果,其研究成果於 2015 年 6 月刊登於《Nature Communication》。值得一提的是,賴教授特別和大家分享他們尚未發表的最新研究成果:另一種中國著名的養生食品「冬蟲夏草」,其抗肥胖的效果可能比靈芝更為有效。

國衛院免疫醫學研究中心 高承源博士

國衛院免疫醫學研究中心 高承源博士

國衛院高承源博士則由分子生物學的角度切入,發現 dusp6 基因剔除小鼠經餵食高脂飼料後體重仍不會增加,主因為其腸道存在特定的「減肥菌」。經由腸道菌 16S 核糖體 RNA 與腸道細胞轉錄體 (transcriptome) 分析發現,dusp6 剔除小鼠對於高脂飲食造成的腸道菌 dysbiosis 具抗性,且 dusp6 缺乏會誘發 PPARγ 路徑與細胞緊密連結基因 (tight-junction genes) 的表現,使高脂飲食小鼠的腸道屏蔽回到正常狀態。這項研究顯示腸道菌相組成可受到宿主單一基因的影響,並且可透過腸道菌移植將減肥效果傳給正常小鼠。未來可能透過調控 dusp6 基因改變腸道菌叢生態,進一步應用於肥胖及其他代謝疾病的治療與預防,相關研究成果於已去年發表於《Nature Microbiology》。

腸道菌於家畜之應用

台大動物科學技術學系 陳明汝教授

台大動物科學技術學系 陳明汝教授

不同於其他講者皆以人類為研究對象,大會特別邀請來自台大動科系的陳明汝教授分享牛、羊、豬等大型動物之腸道菌相與其健康狀態和生產性能的關係。根據近期針對瘤胃菌相 (rumen microbiome) 之分析結果顯示,瘤胃菌相之組成深受飲食所調控,且腸道菌相一旦建立便難以改變;此外,若直接餵食微生物、益菌生 (prebiotics) 或益生菌 (probiotics) ,家畜之表現與產能皆能顯著提升。陳明汝教授目前致力於大型動物之研究,期望在未來能找到應用於治療乳牛疾病之特定共同代謝物及微生物,取代目前藥物及抗生素之治療方式。

延伸閱讀:人類疾病解碼的下一塊拼圖:從腸道菌與肥胖談起

腸道菌相在疾病預測與法醫學的應用

台大醫學院副院長 倪衍玄醫師

台大醫學院副院長 倪衍玄醫師

台大醫學院副院長倪衍玄醫師指出癌症為宿主基因體 (host genome) 、環境、飲食與微生物體之間互相影響的結果,其中微生物體數目最為龐大,而身體各處的微生物群聚種類會隨著宿主的環境不同而變動。身為小兒科醫師,倪副院長本身即對初生兒獲得腸道菌的機制與菌相發展相當感興趣,其研究結果發現新生兒的腸道菌相可預測未來疾病的發展,如過敏與代謝性疾病。另外,倪副院長指出未來精準醫療將聚焦於微生物體與基因體間的交互作用,且必須由基因體的研究層次延伸到轉錄體、蛋白質體以及代謝體,以深入了解腸道菌對於人體疾病的影響。

 

加州大學聖地牙哥分校博士後研究員 徐振江博士

加州大學聖地牙哥分校博士後研究員 徐振江博士

徐振江博士目前在加州大學聖地牙哥分校擔任博士後研究員,專長為人體菌相與生物資訊學,其實驗室的主持人正是美國人腸道菌工程 (American Gut project) 的創始人-羅伯奈特 (Rob Knight) 教授。徐博士的演講涵蓋了三大主題,包含都市化對腸道菌的影響、齲齒過程口腔菌叢的變化及人死後身體菌相的變化。在都市化與腸道菌的關聯中,徐博士的研究團隊比較了來自原始亞馬遜部落與都市人的腸道菌相差異,發現都市化的過程確實改變了腸道菌相,原因可能來自飲食、生活型態與環境,而這樣的變化有可能是造成炎症性腸炎 (inflammatory bowel disease, IBD) 的原因。目前已找出一些跟 IBD 高度相關的菌叢,或許在不久的將來即可透過腸道菌相的偵測來預防或治療 IBD。除了腸道菌相外,徐博士團隊在口腔菌叢的研究中發現,無齲齒與齲齒的人們其口腔菌相有顯著的差異,而快發生齲齒的人與齲齒患者之菌相非常接近,未來可望利用此特性來提早檢測或預防齲齒。最後,徐博士指出人去世後不論屍體所處的環境為何,腸道菌相的變化皆相當穩定,因而有機會應用在法醫學,取代目前較不穩定的昆蟲推斷法來協助鑑識屍體。

微生物體研究對個人化醫療的重要性

圖爾思生物科技公司 郭育倫博士

圖爾思生物科技公司 郭育倫博士

圖爾思生物科技郭育倫博士指出腸道菌為近期科研界的當紅炸子雞,《Nature》、《Science》、《Cell》皆相繼推出重量級微生物相關專刊,未來產業發展將聚焦於生物治療、微生物體檢測、菌群移植等。與先前講者稍有不同的是,郭博士以生化學的角度探討腸道菌與多種人類疾病的關係與起因,指出腸道菌會製造短鏈脂肪酸,包括乙酸 (acetate) 、丙酸 (propionate) 、丁酸 (butyrate) ,其為抗發炎、抗癌的健康有機分子,而高脂高糖飲食會減少腸道菌製造短鏈脂肪酸,使 histone 上乙醯化程度降低,進而導致附基因調控失衡,因而提高罹患大腸癌風險。最後,郭博士提出微生物對個人化醫療的重要性,已知腸道菌會影響藥物的療效及產生不良反應,未來應透過建立國人專屬的腸道菌資料庫,並結合政府、科研與臨床共同合作,建立系統化收樣、保存與分析的標準流程,微生物體學可望在未來納入精準醫療的範疇。

北京諾禾致源高級技術總監 劉文彬

北京諾禾致源高級技術總監 劉文彬

壓軸講者為來自北京諾禾致源的劉文彬高級技術總監,全亞洲定序通量最大的公司之一,提供包括 16S 核糖體基因定序在內的服務,其大型數據分析平台目前已累積超過 10 萬個核糖體基因定序檢體, 涵蓋環境、動物體內或人體的微生物體。而近年來,許多國家不惜砸重本推動腸道微生物的研究計畫,例如歐盟於 2008 年到 2012 年間即斥資 2200 萬歐元,中國及美國亦各有微生物體計畫。為了因應世界潮流,除了 16S 核糖體基因定序服務外,宏基因體定序 (metagenomics sequencing) 為公司未來致力發展的方向,以幫助研究者探索更多未知的訊息。而講者提到未來趨勢為整合大數據分析的技術與平台,擁有共享且可雲端儲存的完整資料庫,才能進一步邁向精準醫療。而諾禾致源近日發表他們將購入 10 台 PacBio 的 Sequel 系統,PacBio 定序平台將有助於發展在 de novo sequencing 與 assembly 的服務。

延伸閱讀:見微知菌—利用基因體定序尋找未知微生物

微生物體研究的未來展望

此次會議,藉由許多學者和專家的分享點明了微生物體研究的多種重要趨勢,並在 Panel Discussion 以探討的形式激盪出研究新方向及應用轉化的可能面向,其中疾病的預防與治療被認為是微生物領域的首要焦點,包含因抗生素引起的腸胃不適、減肥等;其次,根據微生物菌種的作用機制所研發之小分子藥物將會是熱門發展項目。從農業發展的角度而言,大型畜牧動物生長所遇到的疾病,可望從藥物或抗生素治療轉變成以共同代謝物與微生物的方式切入,解決藥物殘留的問題。在醫學進展上,將著重建立健康微生物體之評判標準,協助醫師了解糞菌移植和益菌生治療所需的菌種組成。基於以上目標,標準採樣與分析流程的建立、代謝體相關研究計畫的設立及建立無菌鼠實驗平台,將是未來提升台灣在醫學微生物體研究之國際競爭力的關鍵。

地球上的微生物體相當豐富多元,是最佳「大數據」資料庫,而環境微生物群更是許多微生物專家趨之若鶩的神秘寶庫,有許多未知的基因 / 基因群等著被發掘並應用於人類世界。與人類健康關係最緊密的腸道微生物群,由於其個體差異性和人為可變動性,勢必成為未來精準醫療的標的,其中腸道菌相資料庫的建立將會是個人化治療的重要基石。

撰文報導 / Angela Chang

會議影片:

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