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「爸媽我都愛」 是騙人的! 談存於腦內的基因偏好

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儘管我們熟知身上的 DNA 分別來自我們的父母親,然而「基因表現應該也是均等」的古典觀念近來卻受到挑戰。除了現代科學家所熟知的 X 染色體不活化 (X chromosome inactivation) 以及銘印基因 (imprinted genes) 以外,今年年初發表在《Neuron》雜誌上 Utah 大學的研究結果顯示,人類腦中擁有另一群有著偏好表現的基因;這組基因特別喜愛表現來自父親 (或是母親) 的 DNA 。這個新發現讓科學家得以從新的角度來看待基因突變與腦部疾病的關聯。

基因的不均等表現:淺談基因銘印和 X 染色體不活化

假設你問一個小孩子:「爸爸和媽媽你比較喜歡誰?」(好殘忍的問題),小孩們有很高的機率會回答說「我都一樣喜歡。」然而,我們都知道,這句話可信度極低;即使是世界上最公正的兒童,他的心一定也會有點兒偏向某個父母。事實上,如果我們懂得更多分子生物學的話,就不會對小孩或是任何人的些許偏心有過多苛責,因為這種不均等的表現早已深深地刻劃在人類細胞內的遺傳物質上。細胞內的 DNA 雖然均等地一套來自父親,另一套來自母親,但基因表現卻並非如此均衡。

Fig1. 許多在腦內的細胞均衡表現來自親源兩組基因,但有些細胞只表現其中的一組。倘若表現的基因為致病基因,該怎麼辦?

Fig1. 許多在腦內的細胞均衡表現來自親源兩組基因,但有些細胞只表現其中的一組。倘若表現的基因為致病基因,該怎麼辦?

基因的不均等表現最早是發現在椰子堆粉介殼蟲 (Pseudococcus nipae) 身上。一般二倍體的生物體細胞內皆含有兩套基因組,有別於雌介殼蟲均等的表現兩份基因組,雄介殼蟲其中一份染色體在六次卵裂 (cleavage division) 後即形成濃縮的異染色體,此異染色體上的基因則進入休眠,無法進行後續轉錄轉譯,雄介殼蟲即使只用單套染色體,也可以完整的進行所有的生物功能。接下來,科學家發現除了在某些機制下一整套染色體因構造改變而失去作用以外,另外在正常的染色上體有少於 1% 的基因中,只有來自特定親代的基因會進行生物功能,而另一份則失去作用;此種現象稱為基因銘印 (genetic imprinting) 。例如一種類胰島素生長因子 (insulin-like growth factor 2, IGF2/Igf2) 表現出母源銘印 (maternal imprinting) ,意指只有來自父親的基因會決定 IGF2 的基因表現。

時間跳到 1959 年,科學家在哺乳類上發現,性染色體為 XX 的雌性會將身上隨機一組 X 染色體形成濃縮狀的異染色質,且令整套染色體進入休眠。他們把這個現象命名為 X 染色體不活化 (X chromosome activation) 。他們大膽猜測,此舉是為了防止雌性在 X 染色體上的基因表現量和雄性的 XY 表現量相較而下高出一倍,而演化出的劑量代償作用 (dosage compensation) 。

另一種存於腦部的基因非均等表現

在科學上,我們認為觀察生物外在的特徵、性狀已經夠深奧了;然而現在我們發現,在細胞和基因的層次上,複雜的程度更甚於此。」─ Christopher Gregg ,神經解剖學系物理教授

2017 年年初, Utah 大學神經解剖學系助理教授 Christopher Gregg 在新生老鼠的腦中發現多處區塊內的基因,出現有別於前述兩種的表現偏好。一開始,他們發現在大腦中掌管情緒調控的中縫背核 (dorsal raphe nucleus) 區中,多達 85% 的基因為非均等表現,這些基因或多或少的偏心於其中一個親源基因,讓其表現量顯著的高於另一個對偶基因。然而,進入青春期的老鼠腦中卻又是截然不同的狀況, 90% 以上來自父母的兩套基因組均衡的活化。基因偏好表現也不是腦細胞獨有的絕活,科學家們在老鼠的肝臟和肌肉細胞中也觀察到同樣的現象。這種表現差異也存在於人類腦中。 Gregg 將這些觀察一一記錄下來,發表於今年 2 月 23 日的《Neuron》雜誌上。

fig2. 存在於腦中的細胞各種不同偏好表現的模式

Fig2. 存在於腦中的細胞各種不同偏好表現的模式

延伸閱讀:單細胞定序 不需進行全基因組增幅

基因非均等表現影響現今科學家看待腦部疾病

雖然目前的研究結果仍需更多的證據支持,然而 Gregg 認為,這種不均等的基因表現絕對和健康大有關係,基因表現偏好可能會影響得病機率 (vulnerabilities to disease) 。一般來說,生物體內具備兩組基因可以提供緩衝,意指若一組基因不幸出了問題,另一套還可以上場救援。但如果這種不對等的基因表現偏好,在生物體內偏好表現的是有問題的基因,那就是一場災難。舉個例子來說,人類體內廣泛分布於不同腦區內的基因 DEAF1 ( Deformed Epidermal Autoregulatory Factor 1 ) 即是用上述這種非均等的基因偏好表現方式,而這個基因和自閉症以及智力發展息息相關。其他疾病包括亨丁頓舞蹈症、精神分裂、注意力失調以及躁鬱症等,也發現其中一些致病基因在發育不同階段,會有表現偏好的現象。

為了進一步驗證假說, Gregg 的實驗團隊做了一連串的基因轉殖動物實驗。結果顯示,和健康小鼠相比,實驗小鼠的腦細胞似乎偏好活化實驗突變基因。偕同研究的資料分析學家 Elliott Ferris 表示,「一般而言,我們會以為和兩條染色體上的基因在表現上都有貢獻,但實際上卻並非如此。」未來,該研究團隊希望從中選取那些表現差異性最大的基因們,進一步研究它們在小鼠和人類腦細胞的層次上的影響。

發現基因的偏好表現,然後呢?

這個新發現令科學家們無比振奮。除了 Gregg 的團隊繼續研究哺乳類腦細胞基因偏好所導致的生物行為外,其他科學家也提出了一些造成基因不均等表現的假設,譬如:認為可能是雙方 DNA 對抗甲基化 (methylation) 的干擾 (perturbations) 程度不一,或是 Gendrel 認為和組蛋白 (histone) 的構型改變 (modifications) 相關。在科學家汲汲營營在知識的真理上盤旋時,醫學倫理界也帶出在人道上的熱烈激辯,包括了基因篩檢和治療的層次等議題。無論是父母外在的行為,還是孩子幼小心靈內的喜好,又或是這樣細胞內小小的表現差異,背後所隱藏的篇幅都是我們無法想像的。

只能說,原來偏心的代價如此巨大!

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參考資料:
1. W C Huang, C Gregg, et al (2017) “Diverse Non-genetic, Allele-Specific Expression Effects Shape Genetic Architecture at the Cellular Level in the Mammalian Brain”. Neuron 93, 1–16
2. Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R (1959). “Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of rattus norvegicus". Exp Cell Res. 18 (2): 415–9. doi:10.1016/0014-4827(59)90031-X. PMID 14428474.
3. Schrader, Franz (May 1921). “The chromosomes in Pseudococcus nipæ". Biological Bulletin. 40 (5): 259–270. doi:10.2307/1536736. JSTOR 1536736. Retrieved 2008-07-01.
4. Jump up to: a b Brown, S. W.; U. Nur (1964). “Heterochromatic chromosomes in the coccids". Science. 145 (3628): 130–136. Bibcode:1964Sci…145..130B. doi:10.1126/science.145.3628.130. PMID 14171547.

圖片來源:
1. W C Huang, C Gregg, et al (2017) “Diverse Non-genetic, Allele-Specific Expression Effects Shape Genetic Architecture at the Cellular Level in the Mammalian Brain”. Neuron 93, 1–16
2. https://www.google.com.tw/search?newwindow=1&espv=2&biw=1088&bih=510&tbm=isch&sa=1&q=%E5%A4%A9%E7%A7%A4+&oq=%E5%A4%A9%E7%A7%A4+&gs_l=img.3..35i39k1j0l7j0i30k1l2.13636.13811.0.14470.2.2.0.0.0.0.97.162.2.2.0….0…1c.1.64.img..0.1.95.u8vx5fM787E#imgrc=coeNGvy9JLImkM:

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