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發現新線索!造成腫瘤異質性和耐藥性的 ecDNA

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在醫學發展迅速的今日,許多慢性疾病如心臟疾病和中風的死亡率已逐漸降低,但在癌症治療方面,儘管投入了相當多的研究經費與努力,但進展仍十分有限。在美國,每年約有 170 萬人癌症確診,更有約 60 萬人死於癌症。目前一般認為癌症的形成,起源於細胞增殖的原癌基因突變而過度表現,或抑制細胞增殖的抑癌基因突變或缺失而失去功能,造成細胞過度生長而缺乏負向調控。然而,最新發表在《Nature》上的研究,或許可以協助科學家們在腫瘤治療上另闢新的戰場。

ecDNA - 頑抗的治癌對手

癌症如此棘手的主因,是由於現今尚未完全了解引發癌症的深層分子機制。人體有 23 對染色體,絕大多數 DNA 位於細胞核中,DNA 一圈圈纏繞於組蛋白上,形成具有高級結構的染色體。故長久以來,普遍認為核 DNA 全部位於染色體中。但是,新研究指出,在腫瘤細胞中,基因卻可能在染色體上或染色體外的環狀 DNA(circular extrachromosomal DNA,ecDNA)上擴增。

早在 2014 年,來自加州大學聖路易斯分校路德維(Ludwig)癌症研究所的 Paul Mischel 與同事就在 《Science》發表了發現 ecDNA 在一種稱為膠質母細胞瘤(glioblastoma)的腦腫瘤中扮演著重要的角色,而這種腦腫瘤對某些藥物會產生抗藥性。在 2017 年 2 月 8 日,一項發表在《Nature》的新研究發現,編碼癌症基因的小片段環形 DNA 在癌細胞中比過去所知的更為常見,這可能是產生腫瘤異質性 [註 1] 的原因,導致癌症的治療變得更加困難。

註 1:
腫瘤異質性(Tumour heterogeneity)

許多類型的癌症都存在著「腫瘤異質性」,這是惡性腫瘤的一大特徵。所謂的「腫瘤異質性」指的是在腫瘤細胞生長,母細胞進行複製與分裂的過程中,子細胞產生的基因變異,使得腫瘤細胞在生長速度、侵略程度及藥物敏感度上的差異。在 1976 年 Peter Nowell 提出腫瘤異質性起源的「克隆演化」理論 (Clone Evolution),認為連續多次的克隆是導致腫瘤基因及其他分子變異的根本原因。「克隆」是指無性繁殖,因此腫瘤發生通常只涉及體細胞而不涉及性細胞,故人體的絕大多數腫瘤都不會遺傳給後代,但腫瘤異質性卻是造成癌症治療困難重重的罪魁禍首。

一位15歲男性其膠質母細胞瘤,來源:由 Christaras A - Created myself from anonymized patient MR,CC BY 2.5,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1247035

一位15歲男性其膠質母細胞瘤,來源:由 Christaras A – Created myself from anonymized patient MR,CC BY 2.5,https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1247035

新的整合技術帶領研究

此次研究,該實驗室整合幾種不同的技術(包括基因體學、生物資訊學和傳統的細胞遺傳學)開發了一個名為 ECdetect 的軟體來進行對 ecDNA 的檢測、量化和分析,分析了 17 種不同的癌細胞,首次量化 2,572 個分裂細胞中 ecDNA 的水平。這些細胞來自 117 位病人的腫瘤細胞系,8 個非癌性人類細胞樣本和 10 個永生非癌細胞系。他們在 40% 的腫瘤細胞系中發現 ecDNA。 ecDNA 在正常細胞中幾乎檢測不到,但在腫瘤內的變化很大。當他們在腦腫瘤模型中進一步研究時,發現近 90% 的來自患者的腦部腫瘤細胞都含有 ecDNA。 Mischel 表示:「觀察到的致癌基因都在 ecDNA 上或 ecDNA 和染色體上擴增,而非在正常染色體的位置,而且, ecDNA 或許遠比我們想像中的常見與重要。」

既然 ecDNA 的發現如此重要,許多人肯定相當好奇為什麼過去長久以來的研究中,並未對此一領域多加探究?

其實,早在 1962 年,就有科學家描述了疑似腫瘤細胞於 ecDNA 的存在,並在 1965 年正式確認 ecDNA 存在於腫瘤細胞中。雖然目前對基因體研究的分辨率相當高,但序列分辨率的提升卻犧牲了空間分辨率。過去對癌症的研究多從致癌基因是如何運作著手,對於該基因的位置通常較不重視,因此往往並不清楚分析出來的某一段序列,是位於基因體的什麼位置;加上缺乏從前量化 ecDNA 的工具,所以 ecDNA 在過去被歸類為對癌症研究的發展無關緊要。然而,此最新研究發現編碼腫瘤基因的小片段環狀 DNA 在腫瘤細胞中非常常見,這可能是產生腫瘤異質性並導致晚期腫瘤難以治療的關鍵原因。Eli Lilly 全球腫瘤發展負責人 Levi Garraway 即表示,這項研究說明腫瘤如何改變他們的基因組合,變得更具侵略性並適應抗癌的治療。

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延伸閱讀:胞外體與癌症系列專文(一) 癌症的先鋒特攻隊 – 胞外體

ecDNA 是腫瘤治療的極大挑戰

為什麼攜帶原癌基因的 ecDNA 對腫瘤治療來說,是極大的挑戰呢? 原來,ecDNA 並不像一般染色體,當腫瘤細胞進行分裂時, ecDNA 是「隨機」進入子細胞中,在經過多次有絲分裂 (mitosis) 後,子細胞群體的原癌基因拷貝數的多樣性迅速增長、離散程度增加,進而在短時間內獲得更多的基因型,並迅速演化,使腫瘤中細胞的異質性也越高。這樣的細胞多樣性,能夠使腫瘤對藥物的耐受性有所提升,也因此加深了治療的難度。

領導更有效的診斷與預後

因 ecDNA 和其他腫瘤細胞染色體中的相同基因相比,在癌細胞的生長、異質性以及耐藥性上至關重要,Mischel 表示:「了解腫瘤細胞如何發展,以及如何增加其驅動因子的拷貝數和變異性,可能為癌症基礎生物學及尋找治療靶點提供一些重要線索。」他們的團隊正努力朝發掘 ecDNA 產生的過程與維持的分子機制,並進一步探討其如何影響腫瘤內部變化,其望能透過了解這些潛伏的循環在癌症的進化中的作用,來改變科學家對於腫瘤進化的理解、或能夠提出關鍵的線索,幫助我們理解癌症的發生機制以及開發新型標靶治療方法,提供更好的途徑來製作有效的診斷和預後工具。

文 / Miggy Chang

延伸閱讀:中研院 劉扶東副院長:淺談精準醫學免疫療法治療癌症的可能性

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