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微生物與腸道菌系列(二) : American Gut Project 大解密 專訪 Rob Knight 實驗室

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『美國人腸道菌計畫(American Gut Project),是一項公民科學計畫,參與者是社會大眾,這項計畫不僅是為了推動科學,也希望藉此拉近和人們的距離,嘗試教育民眾,並讓他們對科學研究產生興趣。』─ 美國人腸道菌計畫專案經理 Embriette Hyde

近年來,微生物體學研究興起,人體腸道菌相更是熱門焦點。目前已知腸道菌對人類健康影響甚鉅,諸如過敏、肥胖、糖尿病、精神疾病與大腸疾病皆與腸道菌有密切關連。2008 年,美國政府投入 1.15 億美元於人類微生物菌群計畫(Human Microbiome Project,以下簡稱 HMP),主要目的是瞭解腸道菌相對人類健康的影響。

美國人腸道菌計畫創辦人之一的 Rob Knight 博士,來源:https://knightlab.ucsd.edu/wordpress/?page_id=31

美國人腸道菌計畫創辦人之一的 Rob Knight 博士,來源:https://knightlab.ucsd.edu/wordpress/?page_id=31

2015 年,學者 Rob Knight 和 Jeff Leach 共同發起一項大眾科學計畫 ─ 美國人腸道菌計畫 (American Gut Project),採用群眾募資的方式,讓大眾共同參與,團隊也將所收集與分析的微生物定序數據、健康和生活相關資料透過歐洲生物資訊研究所(European Bioinformatics Institute)公開,凡從事該領域的研究者或感興趣的民眾都能取得這些資料,讓腸道菌研究更普遍。該計畫目前已擴展到英國與澳洲,最近更延伸至亞洲的新加坡。

基因線上採訪來自 Rob Knight 實驗室,同時負責美國人腸道菌計畫的專案經理 Embriette Hyde ,將該計畫的起源、執行中的困難與挑戰、重要發現以及最新進展和讀者們分享。

當初成立美國人腸道菌計畫(American Gut Project)的動機是?

答:這項計畫成立的起因,其實是來自 HMP (Human Microbiome Project) 計畫。當 HMP 發表全球第一個規模最大的微生物學評估報告時,引起大眾對這門科學產生更多好奇,這也正好是個契機,讓大眾了解微生物學的領域非常浩瀚,無法靠單一研究解答每個問題。其中,人類的微生物學研究又比動物更複雜,因為人類並不像實驗室裡的動物可以控制變因,每個人的飲食習慣、生活方式等都有很大差異。為了讓人類微生物體學的研究更加順利,科學家必須取得更多的人類樣本,於是美國人腸道菌計畫也就應運而生。同時期望透過大眾參與,建立一個全面性的人類微生物體學資料庫。

雖然計畫名為「美國人」腸道菌計畫,但實際上接收的樣本來自世界各地,現在已收集了 41 個國家的人類樣本。為了方便樣本收集與寄送,我們在世界各地建立集合站(aggregation site),因為對某些人來說,將樣本寄回美國的費用比樣本本身的花費還高,所以透過和各地的合作者一起建立集合站,參與者便可直接將樣本寄回自己國內的集合站,集合站再統一寄往美國。目前集合站有英國的倫敦國王學院、澳洲 philip hugenholtz 的克林頓集合站,最近還有亞洲的新加坡新站點。未來預計拓展更多全球據點,讓這項公民科學延伸更多觸角。

美國人腸道菌計畫專案經理 Embriette Hyde 博士。來源:由 Embriette Hyde 提供

美國人腸道菌計畫專案經理 Embriette Hyde 博士。來源:由 Embriette Hyde 提供

這項計畫的目的是什麼? 誰可以使用到這些資料?

答:此計畫的目的,是為了讓更多想從事這方面研究的科學家或一般民眾都能有善利用這些資料,從中發現有趣的議題。當然,這些資料會先經整理並去識別化(de-identified)再即時上傳。舉例來說,我們的實驗室裡有位科學家專門研究偏頭痛(migrane),他運用此計畫對偏頭痛進行的問卷調查資料作統計分析,發現引發偏頭痛的路徑似乎和硝酸鹽及一氧化氮有關,後來也發表在美國人腸道菌計畫上。現在,他正在和一間地方醫療診所合作,針對取樣更完整的目標群體作研究,藉此更深入了解導致偏頭痛的各種可能。這就是我們所樂見的!我們想看到大家在這些資料裡發現有趣的題目,並加以深入研究。

目前該計畫正迅速成長中,我們的團隊也持續和各地醫療診所或學校單位接觸,成效還不錯,例如學生運動員等都對於這項計畫感到相當興奮。我想,只要民眾還對人類微生物學感興趣,這項計畫就會一直持續下去。

延伸閱讀:微生物與腸道菌系列(一):腸道微生物治國策

參與者在提供樣本時會完成什麼樣的問卷調查?有持續追蹤嗎?

答:當參與者寄出自己的樣本時,也必須填寫更詳細的問卷調查。該問卷約有 80 多個問題,包含飲食、生活習慣和疾病史,還有一份進食頻率表,但參與者可自由選擇是否填寫進食頻率,以提供更多飲食習慣的細節給我們。令人高興的是,這份問卷有近一千人完成,有了這些詳細資訊將對後續的研究分析有所幫助。

針對持續追蹤的部分,其實大部分的人都只提供單一樣本,所以我們會和能幫助擴展取樣範圍的各個組織團體合作,將範圍廣度擴大,研究才能更精準。另外,這項計畫是群眾募資,但多數民眾其實不持續支付後續追蹤的費用,所以我們會在同一群體裡進行多次採樣。

除了資金來源,這項計畫和人類微生物菌群計畫(HMP)的差異是什麼?是否有機會結合兩方的資料得出一些結論?

答:這兩項計畫並非完全不同,許多 HMP 發現的事,也是本實驗室正在策畫的,不過 HMP 是在焦磷酸定序(pyrosequencing)技術下完成,和本計畫使用 Illumina 的 Miseq 系統進行次世代定序(NGS)不同。而且,HMP 聚焦於健康族群,我們則是無論健康族群或有疾病史的人都是取樣對象,主要是希望能集結一些有共同病症的人,試圖從中發掘他們在微生物群上的共通點,並進一步深究某個微生物或微生物群和該病症的關聯性。

Embriette Hyde 博士於Rob Knight 實驗室,來源:Embriette Hyde 提供。

Embriette Hyde 博士於Rob Knight 實驗室,來源:Embriette Hyde 提供。

這項計畫目前為止為人們帶來哪些改變或幫助?

答:因為研究剛起步,還無法明確指出對人類健康產生哪些影響。不過,我們的確從和各地診所或研究單位合作的過程中發現某些趨勢,這也顯示出該計畫的重要性。值得注意的是,原先希望從該計畫中了解炎症性腸病(inflammatory bowel disease)的致病機制,但令人訝異與困惑的是,我們並沒有從中發現任何線索。後來和當地診所合作研究更多炎症性腸病的案例時,終於發現問題所在,原來在採樣時並沒有詢問參與者的發病狀況,因為如果尚未發病,其微生物群便不會有任何特殊變化,容易錯失一些關鍵樣本,影響到研究結果。所以後來我們調整了問卷調查的項目,不能只針對「你曾接受過診斷嗎?」或「你疾病的亞型是什麼?」等這類問題,必須獲得更詳細的資訊,才能幫助後續研究。

不過,倒是有一些有趣的發現,不論一個人吃不吃肉,只要攝取夠多的植物種類,腸道菌的多樣性就會比較高,而且不僅限於水果和蔬菜,穀類也是植物,所以如果一位受測者吃了一個含有 12 種穀類的麵包,那也算是 12 種植物!我們現正試圖從中探索更深入的可能性。此外,睡眠也可能和腸道菌相有關,目前有研究人員正對睡眠進行更深入的研究,還有酒精以及運動頻率,我們正試著招攬更多學生運動員參與,做進一步的調查。

腸道菌的多樣性真的對健康比較好嗎?

答:在大部分的案例中,我們發現如果某人罹患某種疾病,他的腸道菌多樣性的確比較少。在腸道中,如果多樣性程度愈高,代表微生物群愈健康,因為有較多不同種類的微生物群,就像擁有不同類型兵種的軍隊,抵禦病原體的能力也比較強,新陳代謝的活動就比較多樣,使其擁有更完善的腸道環境來對食物進行分解,以攝取人類無法自行製造的維他命。再者,我們觀察到一些沒有微生物群的動物樣本,牠們的免疫系統簡直不存在,所以免疫系統若要正常運作,微生物群必不可少。

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請問微生物群會不會在某個年紀就固定,很難改變?

答:年齡層的不同,確實存在一些微生物群的差異,但在實驗室和其他合作者的研究中發現,嬰兒的微生物群約在兩歲半到三歲後變得和成人相似,因此微生物群在早期是相當具有可塑性的,在這段時間中發生的任何事情都會對微生物群的變化有長遠影響。但是,在某些年齡層裡,抗生素的使用是否會影響微生物群的移動軌跡和健康等,這些問題目前還沒有答案,諸如此類的問題我們正在著手研究中。

現在很多人都在討論糞便移植(feces transplant),你們對此的看法是?

答:糞便移植(feces transplant)目前仍是一項新技術,必須在美國食品藥物管理局(FDA)的核准下才能進行,而且通常是針對久病且重病的患者才使用,一般人用到的機率不高。因為這項技術很新,所以我們還沒有做太多長期的研究去觀察潛在影響,且當研究者發現微生物群和憂鬱症的關聯後,很多人開始思考:糞便移植是否也能治療憂鬱症或肥胖? 我知道很多人對糞便移植感興趣,並希望能盡快應用到更多疾病治療上,但必須提醒大家,這些技術並非萬靈丹,因為還不清楚其潛在的影響仍有待釐清。因此關於糞便移植,最好的方式是小心謹慎地進行試驗,多了解它在特定疾病中運作的機制,最後再探討運用到一般大眾身上是否值得。在美國,可以去 clinicaltrial.com,上面有一些關於糞便移植和炎症性腸病、腸躁症以及憂鬱症的相關研究,可以在該網站上追蹤各項臨床試驗的結果。

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Rob Knight 實驗室小檔案

Rob Knight 實驗室致力於微生物學領域近十年,是微生物學領域的先驅之一。目前也在加州大學聖地牙哥分校參與微生物創新中心的成立,總共有上百位加大聖地牙哥的研究人員。實驗室並非只聚焦於單一問題,同時也關注分解作用(decomposition)、糖尿病(diabetes)、肥胖(obesity)、人類及動物樣本、還有地球微生物群系計畫(earth microbiome project)等等。

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首圖來源:Embriette Hyde 提供。

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