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油脂人生(上):不可或缺的去飽和酶

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大家都聽過 DHA(docosahexaenoic acid,中文為二十二碳六烯酸),它和 EPA(eicosapentaenoic acid,二十碳五烯酸)一樣,都屬於多元不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,簡稱 PUFA)。這類長鏈的脂肪酸分子及其衍生物,對於人體運作相當重要,在神經系統的發育與維繫、細胞膜狀態、訊息傳遞分子的製造與作用等方面,都扮演重要的角色。

多元不飽和脂肪酸-直接吃,或自製

人類如何獲得多元不飽和脂肪酸?有兩個方式。一是藉由飲食攝取,直接由食物中取得;多種魚類、肉類、海洋哺乳類中,富含多元不飽和脂肪酸,人類吃下魚油,也就一起吃下當中的脂肪酸。另一種方式是人體自己合成,把較為短鏈、雙鍵數較少的脂肪酸原料,透過酵素轉化為更長鏈、雙鍵數較多的產品。

由此可以看出,影響脂肪酸攝取與加工,至少有兩個關鍵因素:飲食(環境)酵素(遺傳基因)。飲食不同會導致人體對加工脂肪酸,產量的需求不一;不同個體的酵素作用力差異,也會影響該攝取多少脂肪酸;兩者又可能互相影響。

「多元」「不飽和」「脂肪酸」是什麼意思?脂肪酸是由碳組成,一端為「羧基」的長鏈分子;不飽和(unsaturation)是與「飽和(saturation)」對照的概念:脂肪酸的碳鏈分子上,沒有雙鍵稱作飽和,有雙鍵稱為不飽和;只有一個雙鍵,叫作單元不飽和,超過一個雙鍵,就是多元不飽和。

不飽和脂肪酸又可分為 ω−3、ω−6、ω−9 等。假如碳鏈上第一個雙鍵的位置,與沒有羧基的另一端開頭,距離是 3 個碳,稱作 ω−3 脂肪酸;差距 6 個碳,叫作 ω−6 脂肪酸。比方說脂肪酸全長 20 個碳,第一個雙鍵在第 17 號碳,這就是 ω−3;第一個雙鍵在 14 號碳,就是 ω−6。

去飽和酶-生產不飽和脂肪酸的酵素

要將脂肪酸變得更不飽和,亦即加上更多雙鍵,人類與其他動物都仰賴「去飽和酶(fatty acid desaturase,簡稱 FADS)」這個酵素。人類共有 3 個去飽和酶基因:FADS1、FADS2、FADS3,都位於第 11 號染色體上(11q12-13.1),呈串聯排列。

目前 3 個基因中,對 FADS3 的認識很少,研究集中在 FADS1FADS2。這兩個基因皆具備去飽和的酵素活性,都能以ω−3 和 ω−6 脂肪酸為原料,不過兩者的受質不一樣,因此也會製造出不同的產物。

由於去飽和酶的產物-各種鍵長與雙鍵數不同的不飽和脂肪酸,對人類的生存和發育相當重要,所以這些基因在演化上,或許也常常成為受到天擇力量作用的目標。近來基因體學在定序與分析方面都突飛猛進,加上獲得愈來愈多古代,及現代族群的基因組,使得不少研究著重於尋找哪些基因、在哪些族群中,曾受過天擇影響。不意外地,數個已發表的研究中,都看得到去飽和酶的蹤影。

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比「出非洲」更早存在的多樣性

全人類都源自非洲,如今所有非洲以外的人皆可追溯到,一小群數萬年前離開非洲的移民。遺傳學家發現,非洲族群絕大部分遺傳特徵,都帶著本來(ancestral)的版本,而非洲以外的各地族群,則是配備後來衍生的變異(derived);這與人類離開非洲後數萬年來,歷經過許多與家鄉不同的環境,需要重新適應,因此累積新的遺傳變異有關。

然而,去飽和酶在各地的分佈狀況,卻不符合常見的模式。2012 年發表的研究比較了人類的猿猴親戚:恆河猴、大猩猩、黑猩猩,還有千人基因組計劃(1000 Genomes Project)第一期資料中的各地人類族群,發現現代人中存在兩款去飽和酶基因,一種祖先型,另一種是衍生型 [2]。

非洲族群中,多數人的兩個對偶基因都是衍生型,少數則是各一個祖先與衍生型,幾乎沒有人兩個皆為衍生型。相對地,非洲以外的族群,儘管也以衍生型較多,卻也有相當比例人口屬於祖先型,甚至美洲原住民中,幾乎所有人都是祖先型。

由此研究可以推論,人類去飽和酶的兩種變異,應該在離開非洲以前已經存在,現在的分佈狀態,是各地族群後來不同的發展所致,或許受到隨機因素影響,也可能與不同地區的飲食狀況有關,但究竟如何有關,卻不容易回答-畢竟這是歷時幾萬年之久,牽扯環境與基因交互作用的複雜問題。

2017 年發表的論文,讓事情顯得更不單純 [3]。此研究納入取自阿爾泰地區,滅絕多時的 2 種古代人種的基因組-尼安德塔人和丹尼索瓦人一起比較,結果發現丹尼索瓦人帶著祖先型,尼安德塔人卻帶著衍生型!智人至少在 40 多萬年,更可能超過 70 萬年前就跟他們分家了,意謂去飽和酶的 2 種變異,或許已經存在非常非常久。

如今千人基因組計劃邁入第三期,發展到 2504 個樣本(《千人基因組計畫人類史上最偉大的資源共享》);另外還有如西蒙斯計劃、愛沙尼亞計劃等大規模的定序計劃(《人類離開非洲的遷徙,都記錄在基因組》),加上許許多多定序資訊發表,可供分析的樣本愈來愈多。

有了這麼多樣本,遺傳學家沒讓大家失望。目前我們知道,去飽和酶基因在格陵蘭的伊努特人、南亞,以及歐洲族群中,都分別受到選汰力量影響過。相當有趣的是,同樣的基因在不同族群中,似乎曾發生過截然相反的變化。

文   /  寒波

油脂人生(下):千變萬化,屢受選汰的去飽和酶

參考文獻:
1. Zhang, J. Y., Kothapalli, K. S., & Brenna, J. T. (2016). Desaturase and elongase-limiting endogenous long-chain polyunsaturated fatty acid biosynthesis. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 19(2), 103-110.
2. Ameur, A., Enroth, S., Johansson, Å., Zaboli, G., Igl, W., Johansson, A. C., … & Meitinger, T. (2012). Genetic adaptation of fatty-acid metabolism: a human-specific haplotype increasing the biosynthesis of long-chain omega-3 and omega-6 fatty acids. The American Journal of Human Genetics, 90(5), 809-820.
3. Buckley, M. T., Racimo, F., Allentoft, M. E., Jensen, M. K., Jonsson, A., Huang, H., … & Jørgensen, M. E. (2017). Selection in Europeans on fatty acid desaturases associated with dietary changes. Molecular biology and evolution.

(作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》,歡迎參觀、拍打、與餵食)

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