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精準醫療:單基因型與第二型糖尿病 策略大不同

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分子遺傳學分析法(Molecular genetics-based approach)是單基因糖尿病或是癌症精準治療的成功關鍵,透過生物資料庫與統計工具的發展,整合臨床觀察紀錄與基因定序資料,讓單基因糖尿病的病患能夠獲得良好的醫療照護。但是,同樣的方法並不適用於第二型糖尿病,科學家試圖將現有的經驗與技術應用於治療其他類型的糖尿病,卻面臨重重挑戰。』

精準治療單基因糖尿病

世界衛生組織去年的統計顯示,全球有將近 4.3 億人口罹患糖尿病,而這個數字在過去三十年至今持續上升。在許多疾病治療領域快速發展當中,精準醫療的研究已行之有年,在糖尿病也有長足的發展,尤其在單基因糖尿病(monogenic diabetes)的治療,利用分子遺傳學分析病因,並且明確定義疾病的亞型,並進一步預測疾病發展,給予適當的預防性以及支持性療法。

什麼是單基因糖尿病?

單基因糖尿病主要分為兩大類型:年輕人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)以及新生兒糖尿病(neonatal diabetes),屬於單一基因缺陷所引起的疾病,MODY 是體染色體顯性遺傳的疾病,病患通常在 25 歲以前發病;新生兒糖尿病則是發生在小於 6 月齡的新生兒,由於這兩類型的疾病致病原因單一,臨床表現以及對藥物的反應有特定的模式,有助於定義和區分疾病的雅型,因此只要找出特定的基因缺陷,將病患加以分類,即能有效對症下藥。

精準醫療應用於 MODY 以及新生兒糖尿病

目前基因定序得知 MODY 的基因變異包含:GCK、HNF1A、HNF4A、HNF1B,帶有不同變異基因的患者臨床症狀也明顯不同,而對藥物的反應也各有差異。舉例而言,GCK 是負責轉錄葡萄糖激酶(glucokinase)的基因,此基因缺陷臨床會表現輕微的空腹血糖上升,不過並不影響分泌胰島素的 β 細胞功能。這類型的病患通常不須藥物治療;HF1A 基因缺陷會造成 β 細胞功能急劇下降,而且出現糖尿(glycosuria),這類病患對降血糖藥物 sulfonylureas 有良好的反應,使用低劑量即可有效控制。

引起新生兒糖尿病的的基因目前已知則有 23 種不同的類型,臨床症狀可能為暫時性的新生兒糖尿病(transient neonatal diabetes,TNDM)或是永久性的新生兒糖尿病(permanent neonatal diabetes,PNDM)。雖然不同基因變異可能引起類似的臨床表現,不過仍然可以透過病患對藥物的反應進行分類,帶有 KCNJ11 基因缺陷的病患對高劑量 sulfonylureas 有良好的反應,而 INS 基因缺陷則需要給予胰島素(insulin)治療。

圖一:分子遺傳學分析法(Molecular genetics-based approach)示意圖

圖一:分子遺傳學分析法(Molecular genetics-based approach)示意圖

延伸閱讀:冠狀動脈疾病的基因 探尋病因與治療契機

試圖發展第二型糖尿病的精準治療

分子遺傳學分析法(Molecular genetics-based approach)是單基因糖尿病或是癌症精準治療的成功關鍵,透過生物資料庫與統計工具的發展,整合臨床觀察紀錄與基因定序資料,讓單基因糖尿病的病患能夠獲得良好的醫療照護,雖然如此,仍有大量的糖尿病患不屬於此類型,最常見的糖尿病仍是第二型糖尿病(type 2 diabeties),科學家試圖將現有的經驗與技術應用於治療其他類型的糖尿病,但是仍面臨重重挑戰。

第二型糖尿病是由多重遺傳因子、環境、生活型態以及其他複雜的因素交互影響,所引發的症候群,無法用分子遺傳學直觀地分析,基因定頂多只能用來分析病生理學的表徵,例如:細胞對胰島素的抵抗性、胰臟中分泌胰島素的 β 細胞功能,但是生理指標隨時都在變化,同時也沒有規格化的實驗室檢測;第二型糖尿病有還另一項特徵不同於單基因糖尿病,患者通常對治療反應沒有明顯的差異,大多數用於治療第二型糖尿病的藥物僅能將糖化血紅素(glycated hemoglobin,HbA1c )[註 1] 降低 1 %,而無法透過治療效果細分疾病亞型,種種因素都讓先前經驗不適用第二型糖尿病,讓精準治療的發展陷入瓶頸。

可望發展的方向:治療反應分析法

單基因糖尿病所使用的分子遺傳學分析法不適用,科學家將思維一轉,找出了第二型糖尿病精準治療的替代方案,既然基因定序的資料龐大無章,何不回歸相對傳統的分析法?研究學者採用基本的臨床資料將病患分類,像是:病患被診斷罹患糖尿病的年齡、性別以及身體質量指數(Body Mass Index,BMI),並且根據我們已熟知的生物標記分類,交叉比對不同藥物的治療效果,透過電腦運算分析這些數據,將病患分類、建立疾病亞型,這種方法被稱為治療反應分析法(Treatment response based approach)。

圖二:治療反應分析法(Treatment response based approach)示意圖

圖二:治療反應分析法(Treatment response based approach)示意圖

實際臨床成果 未來延伸應用無限

歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study of Diabetes,EASD)2015 年的年會中,英國的研究團隊提出應用成果,利用性別以及 BMI 將病患分類,並且分析兩種第二線的降血糖藥物:thiazolidinediones 以及 sulfonylureas 在不同病患的效果,用於治療第二型糖尿病,結果發現 thiazolidinediones 在肥胖(BMI ≥ 30 kg/m2)的女性患者作用顯著,能有效降低糖化血紅素,而 sulfonylureas 則在非肥胖的男性患者有良好的效果。

由於治療反應分析法使用的數據資料都是臨床上的常規檢驗,發展起來相對比進行基因鑑測快速且容易,同樣的方法也能用於分析病患對藥物副作用的反應,進一步提供臨床醫療決策的依據,也能替藥物遺傳學未來發展奠定根基,為精準醫療研究開拓新的篇章。

文 / Joanne Shih

延伸閱讀:職場新趨勢:了解遺傳諮詢師的 6 件事

註 1:糖化血紅素(glycated hemoglobin,HbA1c
又稱為糖化血紅蛋白,是血液紅血球中的血紅蛋白與葡萄糖結合的產物,通常作為一段時間內平均血漿葡萄糖濃度的參考標準。糖化血色素可反映在紅血球生命周期 (約三周至三個月)內血漿葡萄糖的平均濃度,一般認為是三到四周內的血漿葡萄糖濃度。在血糖控制較差的糖尿病患者中,糖化血色素的的數量會遠超過健康的人。(取自維基百科)

參考資料:
1. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
2. Anderson, Andrea. ACMG Talk Highlights Importance Of Detecting Rare, Monogenic Forms Of Diabetes. GenomeWeb (2017)
3. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
4. Shields BM, Longergan M, Dennis J et al. Patient characteristics are associated with treatment response to second line glucose lowering therapy: a MASTERMIND study abstracts of 51st EASD annual meeting. Diabetologia 58.S1 (2015): S405
5. 衛生福利部中央健康保險署|全民健康保險醫療品質資訊公開網:糖尿病 http://www.nhi.gov.tw/mqinfo/Content.aspx?List=1&Type=DM
6. https://zh.wikipedia.org/zh-tw/糖化血红蛋白

圖片來源:
1. http://www.who.int/features/factfiles/diabetes/en/
2. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
3. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777

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