精准医疗:单基因型与第二型糖尿病 策略大不同

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分子遗传学分析法(Molecular genetics-based approach)是单基因糖尿病或是癌症精准治疗的成功关键,透过生物数据库与统计工具的发展,整合临床观察纪录与基因定序资料,让单基因糖尿病的病患能够获得良好的医疗照护。但是,同样的方法并不适用于第二型糖尿病,科学家试图将现有的经验与技术应用于治疗其他类型的糖尿病,却面临重重挑战。’

精准治疗单基因糖尿病

世界卫生组织去年的统计显示,全球有将近 4.3 亿人口罹患糖尿病,而这个数字在过去三十年至今持续上升。在许多疾病治疗领域快速发展当中,精准医疗的研究已行之有年,在糖尿病也有长足的发展,尤其在单基因糖尿病(monogenic diabetes)的治疗,利用分子遗传学分析病因,并且明确定义疾病的亚型,并进一步预测疾病发展,给予适当的预防性以及支持性疗法。

什么是单基因糖尿病?

单基因糖尿病主要分为两大类型:年轻人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)以及新生儿糖尿病(neonatal diabetes),属于单一基因缺陷所引起的疾病,MODY 是体染色体显性遗传的疾病,病患通常在 25 岁以前发病;新生儿糖尿病则是发生在小于 6 月龄的新生儿,由于这两类型的疾病致病原因单一,临床表现以及对药物的反应有特定的模式,有助于定义和区分疾病的雅型,因此只要找出特定的基因缺陷,将病患加以分类,即能有效对症下药。

精准医疗应用于 MODY 以及新生儿糖尿病

目前基因定序得知 MODY 的基因变异包含:GCK、HNF1A、HNF4A、HNF1B,带有不同变异基因的患者临床症状也明显不同,而对药物的反应也各有差异。举例而言,GCK 是负责转录葡萄糖激酶(glucokinase)的基因,此基因缺陷临床会表现轻微的空腹血糖上升,不过并不影响分泌胰岛素的 β 细胞功能。这类型的病患通常不须药物治疗;HF1A 基因缺陷会造成 β 细胞功能急剧下降,而且出现糖尿(glycosuria),这类病患对降血糖药物 sulfonylureas 有良好的反应,使用低剂量即可有效控制。

引起新生儿糖尿病的的基因目前已知则有 23 种不同的类型,临床症状可能为暂时性的新生儿糖尿病(transient neonatal diabetes,TNDM)或是永久性的新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes,PNDM)。虽然不同基因变异可能引起类似的临床表现,不过仍然可以透过病患对药物的反应进行分类,带有 KCNJ11 基因缺陷的病患对高剂量 sulfonylureas 有良好的反应,而 INS 基因缺陷则需要给予胰岛素(insulin)治疗。

图一:分子遗传学分析法(Molecular genetics-based approach)示意图

图一:分子遗传学分析法(Molecular genetics-based approach)示意图

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试图发展第二型糖尿病的精准治疗

分子遗传学分析法(Molecular genetics-based approach)是单基因糖尿病或是癌症精准治疗的成功关键,透过生物数据库与统计工具的发展,整合临床观察纪录与基因定序资料,让单基因糖尿病的病患能够获得良好的医疗照护,虽然如此,仍有大量的糖尿病患不属于此类型,最常见的糖尿病仍是第二型糖尿病(type 2 diabeties),科学家试图将现有的经验与技术应用于治疗其他类型的糖尿病,但是仍面临重重挑战。

第二型糖尿病是由多重遗传因子、环境、生活型态以及其他复杂的因素交互影响,所引发的症候群,无法用分子遗传学直观地分析,基因定顶多只能用来分析病生理学的表征,例如:细胞对胰岛素的抵抗性、胰脏中分泌胰岛素的 β 细胞功能,但是生理指标随时都在变化,同时也没有规格化的实验室检测;第二型糖尿病有还另一项特征不同于单基因糖尿病,患者通常对治疗反应没有明显的差异,大多数用于治疗第二型糖尿病的药物仅能将糖化血红素(glycated hemoglobin,HbA1c )[注 1] 降低 1 %,而无法透过治疗效果细分疾病亚型,种种因素都让先前经验不适用第二型糖尿病,让精准治疗的发展陷入瓶颈。

可望发展的方向:治疗反应分析法

单基因糖尿病所使用的分子遗传学分析法不适用,科学家将思维一转,找出了第二型糖尿病精准治疗的替代方案,既然基因定序的资料庞大无章,何不回归相对传统的分析法?研究学者采用基本的临床资料将病患分类,像是:病患被诊断罹患糖尿病的年龄、性别以及身体质量指数(Body Mass Index,BMI),并且根据我们已熟知的生物标记分类,交叉比对不同药物的治疗效果,透过电脑运算分析这些数据,将病患分类、建立疾病亚型,这种方法被称为治疗反应分析法(Treatment response based approach)。

图二:治疗反应分析法(Treatment response based approach)示意图

图二:治疗反应分析法(Treatment response based approach)示意图

实际临床成果 未来延伸应用无限

欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)2015 年的年会中,英国的研究团队提出应用成果,利用性别以及 BMI 将病患分类,并且分析两种第二线的降血糖药物:thiazolidinediones 以及 sulfonylureas 在不同病患的效果,用于治疗第二型糖尿病,结果发现 thiazolidinediones 在肥胖(BMI ≥ 30 kg/m2)的女性患者作用显著,能有效降低糖化血红素,而 sulfonylureas 则在非肥胖的男性患者有良好的效果。

由于治疗反应分析法使用的数据资料都是临床上的常规检验,发展起来相对比进行基因鉴测快速且容易,同样的方法也能用于分析病患对药物副作用的反应,进一步提供临床医疗决策的依据,也能替药物遗传学未来发展奠定根基,为精准医疗研究开拓新的篇章。

文 / Joanne Shih

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注 1:糖化血红素(glycated hemoglobin,HbA1c
又称为糖化血红蛋白,是血液红血球中的血红蛋白与葡萄糖结合的产物,通常作为一段时间内平均血浆葡萄糖浓度的参考标准。糖化血色素可反映在红血球生命周期 (约三周至三个月)内血浆葡萄糖的平均浓度,一般认为是三到四周内的血浆葡萄糖浓度。在血糖控制较差的糖尿病患者中,糖化血色素的的数量会远超过健康的人。(取自维基百科)

参考资料:
1. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
2. Anderson, Andrea. ACMG Talk Highlights Importance Of Detecting Rare, Monogenic Forms Of Diabetes. GenomeWeb (2017)
3. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
4. Shields BM, Longergan M, Dennis J et al. Patient characteristics are associated with treatment response to second line glucose lowering therapy: a MASTERMIND study abstracts of 51st EASD annual meeting. Diabetologia 58.S1 (2015): S405
5. 卫生福利部中央健康保险署|全民健康保险医疗品质资讯公开网:糖尿病 http://www.nhi.gov.tw/mqinfo/Content.aspx?List=1&Type=DM
6. https://zh.wikipedia.org/zh-tw/糖化血红蛋白

图片来源:
1. http://www.who.int/features/factfiles/diabetes/en/
2. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
3. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777

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