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生物時鐘與腸道菌有什麼關連?

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近年來,研究腸道菌如何影響生物的生理、心理,已經是炙手可熱的領域;飲食可以改變腸道菌相也不是新聞,但是我們的生物時鐘是否與腸道菌有關係呢?

最近的一篇研究發現,生理時鐘的確與腸道菌有關,而且是透過飲食去調節生理時鐘基因!怎麼會呢?

這要從好幾年前開始說起。當時,德州貝勒醫學院的研究團隊發現,以高脂肪食物餵食懷孕的靈長類動物時,胎兒的生理時鐘基因 Npas2 會因為組蛋白 H3 的第十四個胺基酸(離胺酸)被乙酰化程度上升,造成它的表現量提高;這個現象持續到出生後以及幼年期,造成孩子至少在三歲以前很容易出現代謝失調、脂肪肝等問題。

這個研究,顯示了肝臟的生理時鐘對維持動物的代謝的重要性。過去的研究發現,新生兒的腸道菌也會受到母親的飲食影響、且生物的腸道菌相也有生物節律的表現;但是如果把生物時鐘基因 ClockBmalI 剔除,則腸道菌相變化就失去節律性了。但觀察無菌鼠卻發現,這些無菌鼠的肝臟生物時鐘也產生了變化,顯示在肝臟與腸道菌之間可能有互動。

若把 Npas2 基因直接剔除呢?過去發現,直接剔除 Npas2 基因的小鼠,在一般狀況下跟野生種並沒有什麼不同;但是當研究團隊把 Npas2 基因剔除小鼠施以「限制餵食」時,只有 Npas2 剔除鼠出現明顯變瘦的現象;甚至在其中一次實驗時,小鼠因為消瘦得太多,死亡率高達 20%!

綜合過去的研究,顯然 Npas2 基因在限制餵食狀況下,對小鼠非常重要;為了要更進一步瞭解,研究團隊建立了只在新生兒時期的肝臟剔除 Npas2 的小鼠(稱為 cKO),進行 17 天的「限制餵食」實驗,分析實驗進行前後小鼠體重變化以及腸道菌相的變化。

所謂的「限制餵食」要如何進行?原本讓小鼠們自由取食,改為每天只有早上九點到下午一點有食物。因為小鼠是夜行動物,改為只有白天有食物可以吃,對牠們來說會造成很大的壓力(想像你白天都沒得吃,半夜餓到不行要起來找食物的感覺)。

就體重變化來說,控制組與實驗組都瘦了,且直到實驗的最後一天也沒有回復實驗開始時的體重;不過 cKO 公鼠在實驗開始後第五到第九天體重的回復相當明顯,造成在實驗結束時,這一組的小鼠雖然沒有吃得比較多,但是瘦得比較少。

那麼小鼠的腸道菌相有沒有變化呢?比較實驗前後,研究團隊發現在實驗結束時,不論是野生種還是 cKO 組,都出現擬桿菌(Bacteroidales)變多、毛螺菌(Lachnospiraceae)變少的現象。

擬桿菌屬的細菌。圖片來源:Wiki

擬桿菌屬的細菌。圖片來源:Wiki

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由於體重變化趨勢只有公的 cKO 鼠與其他組不同,所以研究團隊仔細看了一下不同性別的腸道菌相。在實驗前的腸道菌相並不因性別不同而有差別,但是在實驗結束時,公母 cKO 鼠的腸道菌相就出現了相當程度的差異。

野生種的腸道菌與體重減輕呈現正相關的包括了反芻梭菌(Ruminiclostridium)、羅斯氏菌(Roseburia)、顫桿菌(Oscillibacter)、葡萄球菌(Staphylococcus)、韋榮菌(Veillonella)。但是這些菌在 cKO 公鼠反而與體重減輕呈現負相關!而真桿菌(Eubacterium coprostanoligenes)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、Parasutterella、擬桿菌 S24-7 群(Bacteroidales S24-7 group)、支原體科的 Allobaculum 屬則與 cKO 公鼠體重減輕呈現正相關,但卻與野生種體重減輕呈現負相關!

雖然不論野生種或 cKO 鼠在實驗結束時擬桿菌(Bacteroides)屬細菌都有上升的現象,但 cKO 鼠擬桿菌增加得並不顯著;由於之前曾有實驗發現,不同株擬桿菌對飲食的反應不同,於是研究團隊仔細地分析了定序結果,但在同組不同個體間不同菌株增減的趨勢並沒有一致性,所以也就只能參考參考了。

整個看來,生物時鐘基因 Npas2 在飲食改變(高脂肪或限制飲食)時,擔任了很重要的角色。在這個研究裡甚至發現,胎兒的 Npas2 基因表現,與母體的飲食相關,且這個效應持續到幼年期,造成出生後到幼年期的代謝問題;且腸道菌相也出現一些變化。而 Npas2 基因的有無,在限制飲食的狀況下,對於公鼠腸道菌相的改變出現相關性。由於飲食對腸道菌相的改變已經不是新聞,而胎兒在自然產時會由母鼠的陰道得到媽媽的菌;所以小鼠的腸道菌隨著媽媽的改變而改變,也不能說很意外。但是究竟 Npas2 與腸道菌之間是否存在著互動,有待未來更多實驗來協助釐清。

最後筆者想提出一點,這個研究也再度提醒了我們,雌性與雄性在相同狀況下,生理(應該也包括了心理)的反應是不盡相同的。過去許多動物實驗總會採用雄性動物來減少因月經週期所帶來的變化,雖然這讓實驗結果容易解釋,但也造成近年來發現,有些治療方式對女性未必有效。性別差異影響到生理反應,這也是未來在醫療研究上不可忽略的。

文 / 葉綠舒

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參考文獻:
1. Melissa Suter et. al., Epigenomics: maternal high-fat diet exposure in utero disrupts peripheral circadian gene expression in nonhuman primates. FASEB J. 2011 Feb; 25(2): 714–726. doi: 10.1096/fj.10-172080
2. Derek S. O’Neil et. al., Conditional postnatal deletion of the neonatal murine hepatic circadian gene, Npas2, alters the gut microbiome following restricted feeding. American Journal of Obstetrics & Gynecology. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.03.024

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