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《盧煜明教授專訪》一項改變世界的技術:非侵入性產前基因檢測

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被譽為「中國諾貝爾獎」的未來科學大獎生命科學領域的獲獎人—分子生物學臨床應用專家盧煜明 (Yuk-Ming Dennis Lo) 教授 ,出生香港,於英國牛津大學獲得哲學博士及醫學博士學位後,回港開始非侵入性產前診斷的前瞻研究。1997 年,他的論文為全世界揭開了非侵入性胎兒染色體基因檢測領域研究的帷幕,是現代醫學中極少數從中國發展並影響世界的發明。盧教授現為香港中文大學李嘉誠健康科學研究所所長、李嘉誠醫學講座教授兼化學病理學講座教授。

PCR 改變整個世界 也改變了盧教授的人生

盧教授在牛津大學基督堂學院攻讀醫學學位時,和許多學生一樣,對科學研究相當感興趣。那時有堂由牛津欽定的醫學大學皇家講座教授 Sir John Bell 主講的課,講述 PCR 的相關應用,他是 PCR 使用的先驅。課堂上,Sir John Bell 教授提到這項技術將會改變整個世界,當時在台下聽講的盧教授深深地為此著迷,下課後便跑去詢問 Sir John Bell 教授能否教授他 PCR 的知識?Sir John Bell 教授答應了,也很熱心地給予指導。幾個月後,還是學生的盧教授逐漸掌握了PCR的技術,也不斷思考該技術可能的應用。

而身為一名醫學系的學生,必須學習各種不同的專業科目。有一次,盧教授接觸到所謂的產前篩檢,當時的孕婦若想知道胎兒的遺傳健康,最精確的方法是插一根針到子宮裡,取得羊水中的胎兒細胞,這個過程叫羊膜穿刺。但進行羊膜穿刺時,會有 0.5% 的機率可能導致流產。盧教授開始思考:「為什麼醫生要做這麼危險的事?難道不能從母親身上採集血液樣本檢測胎兒細胞嗎?」但在當時,這樣的想法可說是天方夜譚,因為嬰兒和母親的血液循環系統是分開的,如何從母親身上採集血樣,還要同時從中分辨出嬰兒的細胞?後來盧教授心裡萌生出一個想法:或許過去一些舊的觀念是錯的,說不定有個細胞的小通道可以連接胎兒和母親。但是要深入研究,必須找到核心的方法,而 PCR 的應用或許就是他要的。當然, PCR 要運作,必須要有一個生物標記 (biomarker),於是他思索:「應該用什麼標記才好?」剛好有一次,盧教授和同學一起吃晚餐,討論到結婚生子的話題,他頓時靈機一動,想到或許可以透過性別當作篩選機制,如果這個想法是對的,當母親懷的是男嬰時,男嬰可能釋放男性細胞進母親的血液循環裡,此時就可以透過 PCR 檢測到Y染色體。因此,他試著說服一位牛津大學的教授讓他在接下來的幾個月內到實驗室做研究,證明他能否從母親血液裡找到胎兒的訊息。

延伸閱讀:ASCO 系列報導 (一):非小細胞肺癌治療,分子檢測強助攻是關鍵

所以 1989 年,盧教授從牛津畢業成為醫生,而同年這篇論文於《The Lancet》 醫學期刊發表。次年,《The Lancet》 還發表了一篇評論文章〈Is it a boy?〉討論盧教授的發現。由於對該研究的熱情,使盧教授決定再回到牛津大學攻讀博士。然而當他開始後,發現一切並不如想像中容易,原因是即使存在胎兒細胞,它們的數量也非常稀少,直到他畢業時,都還未成功利用母血內胎兒細胞作產前診斷。1997 年香港回歸中國,盧教授與太太決定一同搬回香港。在離開英國的三個月前,剛好從幾篇論文裡讀到癌症患者的癌細胞會釋放 DNA 至病人的血漿或血清內,而血清和血漿正是血液中游離的一部分。他突然靈光一閃,想到也許胎兒和母親之間也類似癌症患者的癌細胞一樣,在母血液中會釋放胎兒的游離 DNA。沒想到這個念頭,成為改變盧教授一生的重要契機。

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非侵入性產前檢測的重大貢獻 竟來自一碗泡麵 ?!

然而,盧教授從來沒有看過和嬰兒一樣大的腫瘤,因此便慎重但抱持樂觀態度,認為應該完成這項實驗。不過當時他即將返港,沒有任何實質的研究經費,所以必須想盡辦法將成本降到最低。他回憶道,雖然那時大家都在研究細胞,卻完全不知道如何從血清中萃取 DNA,但盧教授嘗試了一個甚至連學生都能辦到的簡單方式:煮泡麵法。因為念書時學校伙食很差,所以有時候學生們會在房裡煮泡麵吃,他就用煮泡麵的方式煮血清。取了 100 微升的血清,煮了五分鐘,然後取 10 微升做 PCR。令人驚訝的是,在這樣陽春的準備下,他發現有部分樣本有訊號,而有些則無,這是科學家首次成功於取得的母體血清中發現游離 DNA (cfDNA) 的存在。

盧教授後來因當年在孕婦母血中發現胎兒游離 DNA 的存在,而對無創產前胎兒基因檢測方面做出重大貢獻,並開啟一系列胎兒游離 DNA 特性的研究,證明使用胎兒游離 DNA 來診斷遺傳性疾病的可行性和實際應用,最終開創了利用次世代基因定序 (NGS) 來檢測唐氏症候群的新途徑,並成功推廣到 90 多個國家。而且,這項從孕婦血液抽取胎兒 DNA 的概念,還帶動了世界公共衛生的發展,成為眾所皆知的前瞻性研究之一。

除了談到盧教授在非侵入性產前篩檢的研發歷程與熱情,他也與我們分享自己對生醫領域未來新趨勢的看法:

Q:談到游離 DNA 於 NGS 的應用, NIPT 是最早的臨床應用。請問盧教授對 NGS 於癌症臨床應用的看法?多久才能像 NIPT 一樣廣泛?

A:我認為癌症是一個相當具有異質性的疾病,有各種不同類型,因此在癌症研究方面,收集病例和做臨床試驗需要花很多時間。較可能看到的是一次ㄧ個癌症被這些科技攻破。因此我們香港的團隊做了很多鼻咽癌的研究,我們最新的資料成效十分令人鼓舞,我也認為還會有更多好的結果出現。

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Q :液態生物檢體 (Liquid Biopsy) 是未來的趨勢,您認為傳統的活體組織切片檢查會因此淘汰嗎?

A:我認為侵入性和非侵入性的方法其實是相輔相成的,以非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIPT) 來說,大部分的孕婦可以使用 NIPT 檢測,但如果檢測結果呈現陽性,還是要使用侵入性的方法進一步確認。因此目前非侵入性還不會 100% 取代侵入性的作法,但會逐漸降低人們對侵入式方法的需求、或減少侵入性檢測的次數。我認為同樣的狀況也會發生在液態生物檢體上,假設診斷某人的肺癌出現上皮細胞的表皮生長因子受體 (EGFR) 突變,並施以酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor),這方面的液態生物檢體技術就相當成熟。在鼻咽癌 (Nasopharyngeal Carcinoma) 方面,血液液態生物檢體的成效也非常好,可以預測、監控患者的病況,了解癌症是否復發。這些技術已在香港和中國的部分地區如廣州頻繁應用。當然,許多的文獻中也提到,部分癌症釋放到血清裡的 DNA 較少,所以可能還有更多的挑戰,例如胰臟癌或一些中樞神經的癌症等等,還需要更多的研究。

Q:在 RNA 的相關研究上,RNA 的數值可能因表現程度而起伏不定,這會影響您的偵測嗎?

A:血清裡發現的RNA,實際上是由一些微粒保護著。各種不同的微粒裡含有 RNA。(例如胞外體就是其中之一)。我在 2002 年第一次發表時,還不知道那是什麼微粒,同時是用特定的 RNA,當然可以觀測絕對值,但這數值可能上下起伏,因此我們發展出另一個有趣的技術叫 RNA SNP。透過這個方法,可以觀測到有些人的 RNA 是異基因型組合的(heterozygous),可以實際測量 RNA,並審查該兩組 SNP 等位基因的比例。假設有兩組基因在第 21 號染色體上,一個是 A (腺嘌呤) 一個是 G (鳥嘌呤),在 RNA 裡 A 和 G 的比例是 1:1,而另一方面,如果有人罹患唐氏症,就會多一個 21 號染色體,比例就會變成 2:1,SNP 有辦法進行標準化測量,讓結果更精確。

Q:盧教授來自香港,香港社會未來科學的展望及香港在中國或其他亞洲地區中扮演什麼角色?

A:如果你重視學校排名,香港幾間名列比較前茅的大學,如中大、港大都非常有競爭力。以香港 750 萬人口來說,擁有美國科學院院士、英國皇家學院院士的比例相當高。所以我認為政府應該投身更多精力於建立完整的教育系統,為香港成為亞洲科技重鎮打下堅實的基礎。

而在過去,香港被定位成一個金融城市,所以當我還是中學生時,如果學生的考試成績很好,通常會成為醫生、律師或商人,很少人的志願是成為一名科學家。香港還有一個傳統觀念是,大家想要賺錢時,會去玩股票或置產。但在近二十年有了一些改變,現在的香港中學文憑考試放榜後,壹傳媒訪問狀元(榜首),有些狀元會說他們想要成為科學家,想做研究。此外,也有一些醫學生說畢業後想要從事研究。還有,現在的投資者,有些人對於投資科技領域很有興趣,甚至最近香港政府也首次增設了創新科技局推動科技研發。而我也發現香港的研究募資變多了,記得 20 年前回到香港時,夠幸運的話一次資助可以拿到近一百萬港幣,但現在一次的資助金額已經可高達八千萬港幣。這很好!有的研究撥款甚至會資助研究者長達八年。所以,希望我們能夠做更多的科學研究,但最終,還是得讓香港的優秀學子們看到這領域是有前途的,這也是我認為必須要創造一個好的科技生態的原因。要有自己的公司,有自己的成功故事,好立竿見影,讓年輕人效法,認為:「對,那就是我想要做的事!」

最近,盧教授在 2014 年成立的公司 Cirina,宣布和比爾蓋茲所投資的血液檢測公司 Grail 合併。盧教授表示,此次由 Grail 提出接觸,他認為 Cirina 與對方擁有同樣的使命,即致力於開發癌症早期偵測技術,相信二者的合併對香港科技界具有「指標性」,證明香港的技術已能吸引世界頂尖公司的注意。他提到:「希望將來更多教授、學生循成立初創公司的方向走。」此外,他也表示合併後可推展全球策略,Grail 主打西方人常見的乳癌與肺癌,Cirina 則專注於東方人好發的肝癌和鼻咽癌,彼此互相結合所長,可望將癌症早期偵測技術盡快推向全球市場。

延伸閱讀:《台灣婦產科醫學年會》會後報導:關注產前染色體缺失/重複篩檢

圖片來源:盧煜明教授提供。

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