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撥雲見日:從 2017 日本生技展見證日本生醫產業的轉守為攻

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位於東京臨海副都心的 Tokyo Big Sight (東京國際展示場) 在 1996 年 4 月啟用,其 58 公尺高的會議樓由四個倒掛金字塔結構組成巨大平台,頗有站在高點擴大視野之寓意,也宛如一座巨大擂台佇立在東京灣的海岸線,邀請世界各地有志之士到此切磋較勁。全日本規模最大的生技會展 ── Biotech Japan,與 Tokyo Big Sight 有長年淵源,今年 (2017 年 06 月 28 – 30 日) 已順利邁入第 16 屆。基因線上特派編輯團隊參與其中,為讀者們帶來本次生技展的精華報導。會議期間共吸引將近四萬位各國來賓,超過 550 家出展廠商,並舉辦 300 多場演講、研討會、和發表會,堪稱亞太地區數一數二的生技醫療盛會。

今年會議主題仍聚焦在新藥開發,但與往年強調基礎研究、技術、和治療機轉的模式完全不同。今年談的是資訊共享、研發/製造委外、和追求國際成長,正式向世界宣告:日本生醫產業不再自拘於國內發展,未來將會更積極的耕耘國際,拓展全球業務。而截至 2017 年 07 月,日本生醫產業單是今年就已經進行九項大型國際併購案,包含日本旭硝子 (Asahi Glass) 以 5.1 億美元併購丹麥 CMC Biologics、大日本住友製藥以 7.8 億美元併購美國 Tolero Pharmaceuticals、武田藥品以 52 億美元併購美國 Ariad Pharmaceuticals、大塚製藥以 2.5 億美元購買美國 Neurovance、日本 Astellas 以 5.3 億美元併購比利時 Ogeda、沢井製藥以 10 億美元併購美國 Upsher-Smith 的學名藥事業、日本 Sosei 以 0.45 億美元購買英國 MiNA Therapeutics 共 25.6% 的股權、日本 JSR Life Sciences 以未知價格併購瑞士 Selexis、及日本 Konica Minolta 以 10 億美元併購美國 Ambry Genetics。

綜觀上述併購案,日本生醫產業單在 2017 年上半年就支出將近 100 億美元進行併購,已超過台灣生技產業的總營業額 (2016 年約 3,000 億台幣,相當於 94 億美元左右),規模和企圖心相當驚人,且 2017 年下半年至 2018 年的併購活動預計將會以現行規模持續進行 (表一)。

表一   2017 年 (截至 07 月 07 日) 日本生醫產業之大型國際併購案一覽

*CDMO (Contract Development & Manufacturing Organization),可為藥廠進行藥物開發和生產或量產之代工組織,強調可參與並協助藥物開發過程,以和傳統CMO進行區隔。 *GPCR (G-protein coupled receptors) 為細胞表面之重要受體,Ogeda即以GPCR為藥物作用標的,以非荷爾蒙治療的方式改善潮熱等停經症候群症狀,有助減少相關治療的副作用。

*CDMO (Contract Development & Manufacturing Organization),可為藥廠進行藥物開發和生產或量產之代工組織,強調可參與並協助藥物開發過程,以和傳統 CMO 進行區隔。
*GPCR (G-protein coupled receptors) 為細胞表面之重要受體,Ogeda 即以 GPCR 為藥物作用標的,以非荷爾蒙治療的方式改善潮熱等停經症候群症狀,有助減少相關治療的副作用。

遺傳醫學將成為日本生技產業的主力事業之一

以上九大併購案就有兩項與遺傳醫學相關,分別是日本 Sosei 購買英國 MiNA Therapeutics 共 25.6% 的股權,及日本 Konica Minolta 併購美國 Ambry Genetics。MiNA Therapeutics 致力於 RNA 療法的開發,其核心技術是由創辦人在挪威科技大學 (Norwegian University of Science and Technology) 開發後再技轉給 MiNA,企圖利用 RNA 藥物活化特定基因促使癌細胞凋亡,目前其 MTL-CEBPA 療法已進入肝癌第 I/IIa 期臨床試驗。Ambry Genetics 則創立於 1999 年,主要業務為基因檢測,截至併購前夕已進行超過一百萬項檢測服務,並在 500 種不同的基因共發現 45,000 個關鍵突變。

Ambry Genetics 提供先天性與後天性疾病的基因檢驗套組,舉凡癌症醫學、心臟醫學、肺臟醫學、神經科學等都有相關基因服務,更率先引進新一代定序 (next-generation sequencing, NGS)客製化定序技術,期能透過基因科學改善疾病的診斷與治療。看似與基因科技毫無相關性的 Konica Minolta,併購 Ambry Genetics 的考量是希望與其醫療影像部門結合,以提升目前醫學造影對癌症和正常組織的區別能力,甚至達到「原位診斷」 (in situ diagnostics,即利用對癌症基因突變的認知和特殊螢光分子,加上強大的造影技術,不須動刀進行切片即可分析癌症組織的類型和帶有之突變) 的理想。

日本企業對遺傳醫學的興趣絕非偶然。在 2015 年,日本國會通過藥事法的重大修正案,讓再生醫療產品於通過第一期或第二期臨床試驗後,就有機會獲得有條件核准上市。再生醫療產品的範疇包含細胞療法、基因療法、和組織工程相關產品,而日本這項藥事法修正案同時為這些產品開啟一條合規路線和一個龐大的市場。

相較於美國的 fast track approval 系統或歐盟的 advanced therapy medicinal products law,日本的模式明確鎖定再生醫療,而且申請流程和要件都更為淺顯易懂,讓全球第一大人口老化國家和第二大醫療市場瞬間成為兵家可爭之地。基於日本在幹細胞研究的傳統優勢 (日本學者首開誘導性多功能幹細胞 [iPS] 相關研究,該領域之父山中伸彌更因此獲得 2012 年諾貝爾生理醫學獎),修法後近兩年來的主要購併和技轉多與細胞療法相關。但從 2017 年的購併趨勢來看,日本生技產業已逐漸意識到基因檢測和基因療法的重要性,並展開國際布局。

延伸閱讀:萬能細胞的研究開發藍圖

基因療法開始叩關日本市場

2017 年 Biotech Japan 的四場專題演講 (Keynote Lecture) 中,就有兩場與基因療法相關。一場是韓國首爾國立大學 (Seoul National University) 的Sunyoung Kim 教授,代表其創辦的 ViroMed 公司發表以 VM202 質體 DNA (plasmid DNA) 治療糖尿病周邊神經病變 (diabetic peripheral neuropathy, DPN) 的臨床成果。研究顯示約四分之一的糖尿病患者會發生糖尿病多發性神經病變,其中以 DPN 最為常見。

隨著糖尿病的病情進展,患者會出現感覺變差、痛覺和溫度感應能力異常、甚至衣物輕拍到手腳的皮膚就會造成不適或疼痛。VM202 載體的設計是以肌肉注射 (intramuscular injection) 送至患部,而其搭載的基因會產生兩種肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 的異構型 (isoform),經臨床試驗顯示可大幅緩和不適並促進神經再生。目前 VM202 正在美國進行第三期臨床試驗,今年02月也另外被核准展開肌萎縮性側索硬化症 (ALS,俗稱漸凍人,著名患者包含英國天文物理學家霍金博士) 的第二期臨床試驗。

另一場演講,則是由美國的生物製劑大廠 Biogen 之日本子公司 (Biogen Japan) 社長鳥居慎一主講,探討 Biogen 在反義核酸 (antisense nucleotides) 藥物的發展。2016 年 10 月,Biogen 與 Ionis Pharmaceuticals 合作之 SPINRAZA® (nusinersen) 反義核酸被歐盟核准用於治療脊髓性肌肉萎縮症 (spinal muscular atrophy),同年 12 月也獲得美國核准上市。這是全球第二項被核准的反義核酸療法,而臨床試驗的結果相當不錯,目前初步應用數據也顯示醫師和患者有良好反應。Biogen 於 2017 年初向日本厚生勞動省提交 SPINRAZA® 的上市申請,而該申請案在新的藥事法制度下破天荒於七個月內完成審核,SPINRAZA® 在 2017 年 07 月 03 日獲得日本上市許可。這顯示日本政府有決心落實藥事法修正案,更促進日本國內大廠加速新藥開發的腳步。

日本在核酸藥物開發的三大廠商:第一三共、大日本住友製藥、以及日東電工等,都宣布將展開或擴大旗下藥物的臨床試驗發展;生技 CDMO Takara Bio 也展開核酸藥物載體生產線的擴張,力求獨霸往後基因治療產業的服務和生產需求。

此外,大阪大學於 1999 年設立的遺傳醫學公司 AnGes,在 2017 年 06 月中旬也宣布將會再度送審其 HGF 核酸製劑用於危急性肢體缺血症 (critical limb ischemia) 的治療;而值得注意的是,這次送審依據是在大阪大學附設醫院針對 6 位危急性肢體缺血症患者所進行的第二期開放性臨床試驗結果。

儘管危急性肢體缺血症確實不是很常見的疾病,但僅 6 位受試者的試驗結果能否在日本藥事法修正案的框架下讓試驗藥物獲得有條件通過 (AnGes 表示這項藥物若獲有限制的通過,會有助於招募更多受試者進行第三期臨床試驗),將會是日本和國外生醫企業矚目的焦點。

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留才、育才有方奠定日本生技產業的發展和轉變?

近期發表的一項分析針對 2016 年度平均薪資最高的前 20 名日本上市生醫企業,進一步分析職員平均年齡和平均年資時間等指標。分析結果顯示近期在開發遺傳醫學等新領域以及海外購併最積極的企業,如第一三共、Astellas、武田藥品、大日本住友製藥、中外製藥、小野藥品等,不僅職員平均年齡都偏低,而且平均年資都相當長 (表二)。更值得注意的是,留才與平均薪資無決定性關聯,因為平均薪資排名前三的企業,職員平均年資時間都不到五年,而且員工平均年齡都偏高 (表二)。

擔任 2017 年日本生技展專題演講主持人的新井賢一教授 (東京大學名譽教授、SBI Biotech 董事長、受尊稱為日本分子生物學之父) 即表示,現在日本生技產業有野心的企業宛如 1960-1970 年代的日本電子巨頭,職員自大學或研究所畢業後就進入公司長期磨練並逐步升任要職,累積經驗但年齡尚屬中生代之 40-45 歲,不僅有憧憬、還保有衝勁。若日本生技產業近年的技術突破與向外發展的企圖心確實奠基於良好的留才和育才模式,則未來這些中生代主管的表現相當令人期待;而這幾年的日本生技界,不論是在技術研發、法規制度、海外購併、或是企業改造等方面,都將會非常精彩。

表二   2016 年度日本生醫產業平均薪資領先企業之留才、育才指標表現

註:至截稿時間為止,日幣兌換台幣的匯率為日幣1円 = 新台幣0.2700元

註:至截稿時間為止,日幣兌換台幣的匯率為日幣 1 円 = 新台幣 0.2700 元

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