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《專訪張玉生教授》長庚癌症生物標記團隊 讓世界「看見台灣」

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過去,癌症主要是以組織切片的方式來診斷,隨著分子診斷技術的進步,現今科學家可望透過發掘體內的基因、蛋白質等生物標記 (biomarker) 來達到癌症的早期偵測與治療,提升病患存活率。由張玉生教授領軍的長庚大學分子醫學研究中心團隊,長期深耕於轉譯醫學領域,並以癌症生物標記為研究主軸。自 2005 年起,受邀加入諾貝爾得主發起的「國際癌症生物標記研發聯盟」、「生物標幟計畫」長達十年,並發表研究成果於國際期刊;其亮眼的表現,也開啟了後續與美國國家癌症研究中心及美國癌症登月計畫的合作,為全球癌症預防和治療貢獻所長。此次專訪中,張玉生教授分享長庚團隊如何在競爭激烈的生醫領域中脫穎而出,獲得國際青睞的關鍵,以及在資源有限的挑戰下,對於人才培育的長遠規劃。

基礎研究與臨床連結 強化自己的特色

張玉生教授 (以下簡稱張教授) 畢業於中興大學植物系,為美國加州大學 Davis 分校的微生物學博士,於 1986 年返台任教於長庚大學,現為長庚大學分子醫學研究中心 (以下簡稱分醫中心) 主任。張教授長期致力於探討鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma , NPC)與 EB 病毒 (Epstein-Barr virus) 的癌症機轉,並成功帶領長庚團隊展開長達十多年的國際交流經驗。

回想起 2005 年,長庚大學分子醫學研究中心成立時,張教授說:「我來的第一天,最高顧問吳德朗院長就囑咐我,要將基礎研究和臨床連結,解決重要的臨床問題。」當時,長庚大學希望將蛋白質體技術推廣到臨床,針對不同類型的癌症去測試,張教授便帶領團隊投入該技術的研發,也協助長庚大學建立多項核心設施與研究平台 (如蛋白質體核心實驗室),並和長庚醫院的臨床團隊進行配合。張教授表示:「長庚大學很清楚自己的特色在哪裡,而且讓研究與臨床結合,雙方都能發揮所長,也是後來我們進入 ICBC* 的關鍵。」

* ICBC:為諾貝爾生理醫學獎得主哈維爾博士 (Lelang H. Hartwell) 在 2005 年度發起的「國際癌症生物標記研發聯盟 (the International Cancer Biomarker Consortium,簡稱 ICBC)」。張教授帶領團隊於 2005 年正式拜會哈維爾博士,並獲邀進入 ICBC 計畫。

當時,ICBC 規定每個國家地區必須選擇一個癌症項目,張教授提到:「由於我過去從事病毒研究,剛好EB病毒是鼻咽癌很重要的感染因子,當時我就選擇以鼻咽癌做為台灣的研究目標。」參與 ICBC 計畫的五年裡,長庚團隊持續投入蛋白質體學領域,致力找到重要的癌症生物標記,加上教育部五年五百億的研究經費,協助建立相關的技術平台,讓該團隊能大幅進步,成果也讓哈維爾博士留下深刻的印象。因此計畫結束後,哈維爾博士再度邀請長庚團隊加入他的另一項新計畫 ──「生物標幟 (Biosigatures Initiative)」計畫,專攻「解決重要的臨床問題」,包含監控 (monitoring)、預測 (prediction)、或治療目標 (therapeutic target) 等,此與長庚大學多年來的目標十分契合。

在計畫進行期間,長庚團隊從數千篇文獻中選出五十種蛋白質分子,並從衛福部口腔癌篩檢計畫取得受試者唾液檢體,進行驗證進而建立一組四種蛋白質的組合,作為口腔癌篩檢的生物標記,其研究成果也已發表於國際期刊《PNAS》,並被列為當年度的重點研究,也為長庚大學開啟更多外界合作的機會。對此,張教授表示:「《PNAS》 發表的唾液研究只是我們的第一步,雖然已技轉新創公司,令人振奮,但仍有改進的空間。」同時,長庚團隊自行展開了十項生物標記相關計畫,包括以被衛福部列入重要癌症篩檢計畫中的口腔癌大腸直腸癌為重點項目,期望做到疾病早期偵測,造福更多病人。

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延伸閱讀:《盧煜明教授專訪》一項改變世界的技術:非侵入性產前基因檢測

蛋白質體技術獲青睞 開啟國際合作的大門

2015 年,美國國家癌症研究所 (NCI) 的「臨床蛋白體腫瘤分析聯盟」 (The Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC) ,和長庚大學簽署合作備忘錄。該計畫希望將同樣的檢體從基因體定序再到蛋白質體分析,以分子的角度深入了解腫瘤的發生。張教授指出:「美國研究癌症多年來,一直著重在觀察基因的改變,設計許多相關藥物,但卻發現幫助仍有限。正逢蛋白質體技術已成熟,所以 CPTAC 計畫就誕生了。」值得注意的是,CPTAC 計畫開發了一項重要技術,即多重反應監測 (multiple reaction monitoring, MRM),不僅速度快,也能減少偏誤。「在蛋白質體學的領域裡,也是台灣最早建立 MRM 系統,當時長庚大學的余兆松老師、陳怡婷老師等許多研究人員都參與其中。」張教授說。由於在 CPTAC 計畫裡的優異表現,長庚大學在去年受 NCI 邀請進入美國癌症登月計畫 (Cancer Moonshot)。

在與國際團隊合作的過程中,張教授提到:「許多人會好奇,既然人種不同藥效不同,為什麼要做國際交流? 因為世界大同啊 !」張教授笑著說,「其實,藥物到每個國家都要經過測試,種族不同效果也有差異,所以從基因體、蛋白質體去看,才會獲得更全面的訊息。我想,這個就是我們的目標。」也因為參與 了 NCI 計畫,讓台灣能分析美國癌症基因體圖譜計畫 (TCGA) 的數據,並跟台灣的數據做比較,了解其中的異同,其實對台灣在該領域的研究有莫大的助益。

國際競爭激烈 如何跨越人才與資金的限制

隨著基因科技與時俱進,世界各國無不傾力投入精準醫療。其中,張教授提到中國的大樣本與預算,令她印象深刻。「大陸一做就是三千個樣本,我們只有三百個,因為經費不足。像那樣的實驗,三百跟三千個樣本,統計學上的 p 值 (p-value) 就有差異,能找到的基因數量也有所不同。還有,像《Oncotarget》期刊上每篇論文幾乎都是中國人發表,因為他們的樣本數很多,也有平台讓年輕人參與。雖然品質是一回事,可是他們的論文量與預算真的很驚人。」而除了人口與預算的優勢,中國在技術、生物資訊、定序能力也已站在世界領先地位。

面臨中國的優勢,張教授認為:「其實,現在做臨床研究不一定要收集很多個案,只要選對對象群來觀察,也很有機會,台灣還是可以找到自己的利基!」其次,人才與經費是每個研究單位都會遇到的挑戰,「以台灣的私立大學來講,經費和資源都不多,要招募與留住人才並不容易。所以從研究蛋白質體開始,長庚大學的策略就是所有的技術與資訊都是團隊共享,如此一來,即使有人離開,也不會造成他負責的研究停擺。」其次,長庚分醫中心營運至今,團隊裡也幾乎都是年輕成員,張教授表示:「我們會交棒給這些年輕的計畫主持人 (PI),給他們更多機會學習掌握關鍵技術,這樣他們也會願意留下來發展,達到雙贏。

分子醫學研究中心團隊與張玉生教授(前排中)合影。核心實驗室負責人前排右二余兆松主任(蛋白質體)、前排左二鄧致剛教授(生物資訊)、中排右三劉軒助理教授(基因體)。

分子醫學研究中心團隊與張玉生教授(前排中)合影。核心實驗室負責人前排右二余兆松主任(蛋白質體)、前排左二鄧致剛教授(生物資訊)、中排右三劉軒助理教授(基因體)。來源:長庚大學提供

張教授強調,長庚大學的另一項特色,就是嚴謹認真的研究風氣。「老師在走廊上突然遇到學生,就會問:『進度到哪裡啦?』,所以大家都不敢鬆懈。風氣建立後,學生們都能自動自發,老師也不用天天盯著了。」她說。團隊成員之一的劉軒博士也補充道:「在一些國際會議或重要場合,張老師願意讓學生站到最前線去,這其實對老師來講需要很大的勇氣。而且她不是把學生推到前面就不管,是連簡報、口條、英文、講稿等,從中一點一滴的訓練,所以團隊裡很多人都是從長庚體系出來的。」張教授對提攜後輩的不遺餘力可見一斑。

最後,張教授提到長庚團隊能有今天的成就,歸功於和長庚醫院臨床團隊無間的合作:「研究重要臨床課題會是未來的方向,進行臨床研究並不代表不重視基礎研究,二者是相輔相成的,這也是長庚大學一直以來的理念。長庚醫院的臨床團隊非常堅強,我們真的跟他們學了不少,也才能共同開創出今天的一番成績。」台灣雖然在人口與資源上難以和中國相比,但其醫療體系在世界排名仍名列前茅,若能善用臨床醫療端的優勢,與基礎研究互相連結,並從東亞特殊疾病下手,相信成就仍然是值得期待的!

圖片來源:
首圖為長庚大學張玉生講座教授,來源:長庚大學提供。

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