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真心不騙?免鍛鍊身體卻能修復心臟功能的 CT1 蛋白

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心臟衰竭(Heart failure)是文明社會中常見的疾病,患者心臟的舒張與收縮功能失調,導致身體不適甚至是死亡,現代人的飲食與運動習慣更加深心臟衰竭的盛行率。儘管我們了解運動能改善心臟的功能,但困難點就在於有些患者的心臟功能已無法負荷正常的運動,造成心臟衰竭的惡性循環。好消息是,近期來自加拿渥太華大學(University of Ottawa)心臟研究所的團隊發現一種名為心營養素 1(Cardiotrophin 1, CT1)的蛋白能修復心臟之功能。

健康與不健康的心肌肥厚差異

當心臟功能失調,導致血液循環不良時,會造成部分心肌細胞死亡。此時身體會以增厚心臟的方式來適應,但這種心臟增生並無助於改善心室功能,故稱之為病理性心肌肥厚(Pathological cardiac hypertrophy)。反之,當人體運動或懷孕時,身體會透過不同於病理性心肌肥厚的機轉,促使心肌增生來適應身體之需求,此種增生則稱為生理性心肌肥厚(Physiologic cardiac hypertrophy),是一種健康的心臟增生。

CT1 以類似運動和懷孕的效果促進心臟功能

渥太華大學研究團隊發表在《Cell Research》上的研究,指出 CT1 能以類似運動和懷孕的效果來改善心臟的功能,相較於典型的心臟肥大,CT1 誘導的心臟肌肉增生能恢復心臟的運作功能(增加血液運送能力)。研究員將外源性的人類 CT1(Human CT1, hCT1)注射到老鼠體內,觀察到如同運動和懷孕促進的生理性心肌肥厚,彷彿hCT1 具有欺騙心臟的作用。

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hCT1 誘導之心臟增生是健康且可逆的

特別的是,研究員發現 hCT1 促進的心臟增生是可逆的。當大鼠接受兩週 hCT1 的處理後(6 µg/ kg/ h),相較於未給藥的組別,其心臟有增生之現象。但當停止給予 hCT1 六週後,此種心臟增生的情況已不復見,心臟回復至與未給藥組別之大鼠相同的基準,顯示 hCT1 誘導之心臟增生是可逆的。

相反的,臨床上一些特定的藥物如 isoproterenol(ISO)與 phenylephrine(PE)在實驗中造成的心臟增生在停止給予藥物六週後,心臟大小不但不可逆,且會增高右心室與左心室之內徑比例,屬於病理性的心臟增生。更精確的說,心臟只有變大而已,並無益於心臟功能的提升。

延伸閱讀:冠狀動脈疾病的基因 探尋病因與治療契機

hCT1 增厚心臟之機制

實際上,hCT1 促進心臟增生的機制與傳統藥物如 PE 是截然不同的。兩者雖都是透過細胞凋亡相關的分子機制(Caspase 3)來刺激心臟細胞增生,但 hCT1 所引發的 Caspase 3、Mef2 與 NF-κB 表現期相較於 PE 組別是較弱的。此外 hCT1 傾向於刺激 STAT3 路徑(抗發炎),而 PE 則是屬於 STAT1 路徑(誘導細胞凋亡)。研究員統整以上資訊與進一步的實驗後,推測 hCT1 能藉由活化 CK2 來達到有限度的 Caspase 活化來促使有益身體的生理性心肌肥大發生,預防不受控制的病理性心肌肉增生出現。

更重要的是,hCT1 誘導心臟增生的同時,也會促進血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和其它血管新生因子(如angiopoietin-like 4)的分泌來適應變大的心臟。這意味著 hCT1 所促進的心臟增生是具功能性,而非像 PE 引起的病理性心肌肥大,空有變大的心臟卻無法增加血流量來幫助血液循環。

圖一、hCT1 引起的生理性心臟增生與病理性增生之機制比較。來源Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87 。

圖一、hCT1 引起的生理性心臟增生與病理性增生之機制比較。來源 Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87 。

肺動脈高壓引起的右心室衰竭可被 hCT1 改善

為了瞭解 hCT1 的醫療潛力,研究員利用肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension)引起的右心臟衰竭老鼠模式來探討 hCT1 是否具治療潛能。相較於未給藥的組別,在給予老鼠四周 hCT1 的試驗後,改善了其心臟收縮能力與微血管的密度,初步證明 hCT1 能促進心臟的重塑(remodeling)來改善健康。

CT1 可望成為未來心臟衰竭新療法

在此研究中,不管是心臟病(心臟左側受損)或高血壓(心臟右側受損)引起的心臟衰竭老鼠都可藉由注射 CT1 來修復心臟的功能,能增加心肌的增生與微血管的生成,提高心臟收縮的能力來輸送血液。研究團隊認為 CT1 能帶來與運動鍛鍊的相近的益處,使心臟衰竭而無法負荷運動的患者受惠。此研究的通訊作者 Megeney 博士已申請CT1 的專利,但還需要更多的研究與時間來測試 CT1 能否用於臨床治療,期待未來 CT1 可望成為心臟衰竭患者的新療法。

文  /  Nate Hsu

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參考文獻:
1. Cardiotrophin 1 Stimulates Beneficial Myogenic and Vascular Remodeling of the Heart. Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87
2. “Exercise as a drug” treatment for heart failure. https://www.bhf.org.uk/news-from-the-bhf/news-archive/2017/august/exercise-drug
3. Human Cardiotrophin 1 Protein Improves Heart Function in Rats with PAH, Study Shows. https://pulmonaryhypertensionnews.com/2017/08/11/human-cardiotrophin-1-protein-improves-heart-function-in-rats-with-pah/
4. How to trick your heart into thinking you exercise. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-08/ohri-htt080117.php

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