真心不骗?免锻炼身体却能修复心脏功能的 CT1 蛋白

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心脏衰竭(Heart failure)是文明社会中常见的疾病,患者心脏的舒张与收缩功能失调,导致身体不适甚至是死亡,现代人的饮食与运动习惯更加深心脏衰竭的盛行率。尽管我们了解运动能改善心脏的功能,但困难点就在于有些患者的心脏功能已无法负荷正常的运动,造成心脏衰竭的恶性循环。好消息是,近期来自加拿渥太华大学(University of Ottawa)心脏研究所的团队发现一种名为心营养素 1(Cardiotrophin 1, CT1)的蛋白能修复心脏之功能。

健康与不健康的心肌肥厚差异

当心脏功能失调,导致血液循环不良时,会造成部分心肌细胞死亡。此时身体会以增厚心脏的方式来适应,但这种心脏增生并无助于改善心室功能,故称之为病理性心肌肥厚(Pathological cardiac hypertrophy)。反之,当人体运动或怀孕时,身体会透过不同于病理性心肌肥厚的机转,促使心肌增生来适应身体之需求,此种增生则称为生理性心肌肥厚(Physiologic cardiac hypertrophy),是一种健康的心脏增生。

CT1 以类似运动和怀孕的效果促进心脏功能

渥太华大学研究团队发表在《Cell Research》上的研究,指出 CT1 能以类似运动和怀孕的效果来改善心脏的功能,相较于典型的心脏肥大,CT1 诱导的心脏肌肉增生能恢复心脏的运作功能(增加血液运送能力)。研究员将外源性的人类 CT1(Human CT1, hCT1)注射到老鼠体内,观察到如同运动和怀孕促进的生理性心肌肥厚,仿佛hCT1 具有欺骗心脏的作用。

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hCT1 诱导之心脏增生是健康且可逆的

特别的是,研究员发现 hCT1 促进的心脏增生是可逆的。当大鼠接受两周 hCT1 的处理后(6 µg/ kg/ h),相较于未给药的组别,其心脏有增生之现象。但当停止给予 hCT1 六周后,此种心脏增生的情况已不复见,心脏回复至与未给药组别之大鼠相同的基准,显示 hCT1 诱导之心脏增生是可逆的。

相反的,临床上一些特定的药物如 isoproterenol(ISO)与 phenylephrine(PE)在实验中造成的心脏增生在停止给予药物六周后,心脏大小不但不可逆,且会增高右心室与左心室之内径比例,属于病理性的心脏增生。更精确的说,心脏只有变大而已,并无益于心脏功能的提升。

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hCT1 增厚心脏之机制

实际上,hCT1 促进心脏增生的机制与传统药物如 PE 是截然不同的。两者虽都是透过细胞凋亡相关的分子机制(Caspase 3)来刺激心脏细胞增生,但 hCT1 所引发的 Caspase 3、Mef2 与 NF-κB 表现期相较于 PE 组别是较弱的。此外 hCT1 倾向于刺激 STAT3 路径(抗发炎),而 PE 则是属于 STAT1 路径(诱导细胞凋亡)。研究员统整以上资讯与进一步的实验后,推测 hCT1 能借由活化 CK2 来达到有限度的 Caspase 活化来促使有益身体的生理性心肌肥大发生,预防不受控制的病理性心肌肉增生出现。

更重要的是,hCT1 诱导心脏增生的同时,也会促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和其它血管新生因子(如angiopoietin-like 4)的分泌来适应变大的心脏。这意味着 hCT1 所促进的心脏增生是具功能性,而非像 PE 引起的病理性心肌肥大,空有变大的心脏却无法增加血流量来帮助血液循环。

图一、hCT1 引起的生理性心脏增生与病理性增生之机制比较。来源Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87 。

图一、hCT1 引起的生理性心脏增生与病理性增生之机制比较。来源 Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87 。

肺动脉高压引起的右心室衰竭可被 hCT1 改善

为了了解 hCT1 的医疗潜力,研究员利用肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension)引起的右心脏衰竭老鼠模式来探讨 hCT1 是否具治疗潜能。相较于未给药的组别,在给予老鼠四周 hCT1 的试验后,改善了其心脏收缩能力与微血管的密度,初步证明 hCT1 能促进心脏的重塑(remodeling)来改善健康。

CT1 可望成为未来心脏衰竭新疗法

在此研究中,不管是心脏病(心脏左侧受损)或高血压(心脏右侧受损)引起的心脏衰竭老鼠都可借由注射 CT1 来修复心脏的功能,能增加心肌的增生与微血管的生成,提高心脏收缩的能力来输送血液。研究团队认为 CT1 能带来与运动锻炼的相近的益处,使心脏衰竭而无法负荷运动的患者受惠。此研究的通讯作者 Megeney 博士已申请CT1 的专利,但还需要更多的研究与时间来测试 CT1 能否用于临床治疗,期待未来 CT1 可望成为心脏衰竭患者的新疗法。

文  /  Nate Hsu

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参考文献:
1. Cardiotrophin 1 Stimulates Beneficial Myogenic and Vascular Remodeling of the Heart. Cell Research. doi:10.1038/cr.2017.87
2. “Exercise as a drug” treatment for heart failure. https://www.bhf.org.uk/news-from-the-bhf/news-archive/2017/august/exercise-drug
3. Human Cardiotrophin 1 Protein Improves Heart Function in Rats with PAH, Study Shows. https://pulmonaryhypertensionnews.com/2017/08/11/human-cardiotrophin-1-protein-improves-heart-function-in-rats-with-pah/
4. How to trick your heart into thinking you exercise. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-08/ohri-htt080117.php

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