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2017 CSCO 衛星會特輯 (一):肺癌標靶治療的最新進展與挑戰

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過去,肺癌的治療以化放療為主,自從「表皮生長因子受體(EGFR)基因突變」發現後,讓以基因為導向的標靶藥物對此類患者的治療有了重大突破。2003 年,第一代表皮生長因子受體(EGFR)- 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的標靶藥物吉非替尼 (易瑞沙) Gefitinib (Iressa®) ,獲美國 FDA 核准成為首個 EFGR 突變非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的標靶藥物,此後多個 EGFR-TKI 藥物相繼問世,臨床研究也如雨後春筍;2009 年發表於新英格蘭醫學期刊 (NEJM) 的臨床研究 IPASS *證實了 EGFR-TKI 能有效延緩 NSCLC 患者的疾病進展時間、安全性也在可控制範圍內,成為 EGFR 陽性突變患者的一線治療方案近兩、三年,EGFR-TKI 的第三代藥物奧希替尼 (泰瑞莎) Osimertinib(Tagrisso®) 強勢登場,為肺癌精準治療開啟新扉頁。然而,腫瘤異質性、耐藥性及患者總存活期 (OS) 有無顯著改善依舊是臨床上的重要課題,使得如何追蹤腫瘤進化、及如何更有效地運用 EGFR-TKI 藥物成為討論焦點。

破解肺癌轉移的關鍵:

深度基因分析與液態生物檢體/液態活檢 (liquid biopsy)

製藥大廠阿斯利康 (AstraZeneca) 的衛星會「精準定義未來——肺癌精准治療論壇」中, 探討到肺癌輔助標靶治療的進展,廣東省人民醫院的鍾文昭教授表示,輔助治療 (adjuvant therapy) 的最終目的是為了幫助已接受術後治療的患者,殺死其血液中殘留的微小轉移,減少疾病復發率及延長存活期。然而,隨著腫瘤體積的增加與轉移淋巴結的出現,等位基因的變異頻率也會提高,因此輔助治療可理解為晚期肺癌一線治療的提前應用。再者,輔助治療的效果可藉由偵測血液中的 ctDNA 來評估,和影像學復發證據相比,血液中 ctDNA 的檢出率平均可早於影像學發現 70 天,且在臨床提示復發前,ctDNA 的檢出率可高達 93%,而沒有復發的患者,ctDNA 的檢出率只有 10%,因此輔助治療可說是影像學復發證據的提前應用,讓患者可提早發現、早期治療。

廣東省人民醫院 鍾文昭教授

廣東省人民醫院 鍾文昭教授

延伸閱讀:csco2_4 CSCO系列報導(一):全球四大腫瘤學會領導組織 聚首中國 CSCO 論壇

其次,鍾教授分享了今年在美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 上發表的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究。該研究由吳一龍教授主持,共 27 個單位參與,研究設計僅針對肺癌病患中 EGFR 陽性突變者,透過吉非替尼和化療藥物長春瑞濱/順鉑 (Vinorelbine/cisplatin) 之比較;結果發現,採用吉非替尼組的 DFS (無疾病存活時間) 為 28 個月,而長春瑞濱/順鉑組的 DFS 僅為 18 個月,可見肺癌 EGFR-TKI 標靶藥物能顯著延長 10 個月的 DFS,驚豔全球肺癌專家。然而,鍾教授認為,雖然 ADJUVANT 研究提供了癌腫瘤完全切除 (R0) 與淋巴結轉移,以及有 EGFR 突變肺癌患者術後輔助治療的另一項策略,但目前患者的獲益還仰賴對入組臨床試驗人群的嚴格篩選,且總生存期 (OS) 的數據也仍未成熟,因此未來 EGFR-TKI 能否真的走向臨床實踐,還有待更多數據驗證。

最後,他強調,肺癌是異質性很強的癌種,其原發灶、轉移灶、甚至是血液裡的基因片段序列都有可能跟原發灶不同,因此必須透過腫瘤不斷進化的角度來理解早期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的術後輔助治療,找出更好的策略。而未來肺癌所有的輔助治療,將結合術前/術後的深度基因分析結果,加上血液動態監測,來選擇最合適的聯合療法,將可能是破解和優化早期 NSCLC 復發/轉移的關鍵。

肺癌標靶藥物 EGFR-TKI 的「三生三世」

台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所的楊志新教授則表示,隨著十多年來肺癌標靶藥物 EGFR-TKI 的進展,已從第一代的吉非替尼進展到第三代的奧希替尼,在今年 9 月的歐洲腫瘤學會 (ESMO) 上發表的 FLAURA 研究指出,與當前的一線標準治療相比,奧希替尼可顯著延長無進展生存期 (PFS) 至 18.9 個月,使疾病進展或死亡風險降低了 54%,且在合併中樞神經系統 (CNS) 轉移患者等所有亞組中均觀察到一致的優勢,可謂改變晚期 EGFR 陽性突變 NSCLC 患者的治療模式;還有,在今年的世界肺癌大會上, 公布 AURA 3 的三期研究報告,在具有 T790M 突變且使用過第一代 EGFR-TKI 藥物之患者,使用奧希替尼可讓超過 90% 的病患疾病控制達到一年以上,且在第一期和第二期臨床試驗皆有良好成果。從上述臨床研究成果,可看出 EGFR-TKI 藥物似乎有長足進步,但目前仍無法在第四期臨床治療有所突破。楊教授認為若輔助治療不能延長病患的 OS,其價值就很有限。然而,是否可透過預防和提早治療,讓患者不會進入第四期,將是未來肺癌治療的關鍵。

台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所 楊志新教授

台灣大學醫學院腫瘤醫學研究所 楊志新教授

針對 EGFR-TKI 藥物的耐藥性問題,他也指出奧希替尼可同時抑制 EGFR 敏感突變和 T790M 耐藥突變,但仍具有耐藥性的問題,且篩選病人相當困難,因此第四代的 EGFR-TKI 正在發展中。至於如何克服第三代藥物的耐藥性問題、是否使用合併治療、以及使用的時機 (轉移發生後再使用還是預先使用) 等,都是臨床治療上的重大課題。

此外,先前鍾教授報告過的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究,其 DFS 曲線呈現紡錘形 (如下圖),楊教授表示:「我最擔心的是究竟有多少病人到了三年、五年以後可以成功治癒?如果標靶藥物與化療的 DFS 曲線最後的結果是呈現一條線 (即沒有差距),那是否治療的價值是在於中間 (有較大差距) 這段時間?那在治療上,是否開刀後立刻治療、或用血液追蹤一段時間再治療、影像追蹤一段時間再治療等,見仁見智,我想這就是後續值得繼續深究的議題。」

ADJUVANT(CTONG1104) 研究成果

ADJUVANT(CTONG1104) 研究成果

註 *:IPASS 是一項針對標靶藥物吉非替尼的泛亞洲隨機開放 Ⅲ 期臨床研究項目。該研究從亞洲多個國家和地區納入 1217 例 Ⅲ B / Ⅳ 期非小細胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受過化療,無吸菸史或曾輕度吸菸,WHO 體能狀態(PS)評分為 0~2,組織學檢查結果為肺癌。隨機抽樣後,609 例肺癌患者接受吉非替尼 250 mg/d 治療,608 例肺癌接受卡鉑+紫杉醇(CP方案)治療。

名詞解釋:

總生存期(Overall survival,OS):從隨機化開始至(因任何原因)死亡的時間,被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點。

無病生存期(Disease-free survival,DFS):從隨機化開始至疾病復發或(因任何原因)死亡之間的時間,最常用於根治性手術或放療後的輔助治療的研究。

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