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精準醫療「芯」時代 – 微流體技術的大放異彩

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什麼是微流體技術?

微流體顧名思義就是將流體微小化的技術,通常處理微小容量從微升 (μl) 以至飛升 (femtoliter, fl) 等級,也就是10-15 公升的流道。應用到生化上,如果能把生物或化學反應的流體體積縮小,放入微流體當中,那麼理想上便能將一個生化實驗室所做的事縮小到一個微流體晶片上,這就是微流體讓生技人興奮的地方。

微流體的發展起源於 1980-1990 年代微機電系統 (Microelectromechanical systems, MEMS) 的發展,結合了半導體、光機電、材料等領域,開始有微幫浦、微閥門、微混合器等微元件產生,而至 1990 年代後期開始有軟微影製程 (soft lithography) 技術,可以利用模具快速且大量製造塑料微元件,尤其是 2000 年代初期發明的塑料材料 PDMS,製程簡單又便宜,因而在生醫領域的應用大放光彩,許多研究者都想把生化反應縮小到一個微流體晶片 (lab-on-a-chip) 上進行。

在 2000 年代後期,微流體技術被應用於次代定序 (next-generation sequencing, NGS) 的晶片,生醫領域於是進入後基因體時代,帶來大量數據的產生。而在 2010 年之後,微流體技術被拿來做成即時檢測 (point-of-care testing, POCT) 系統,讓醫學檢測可以分散到鄉野,不必在醫學中心做,更成為醫學應用的新興之星。

微流體材料的選擇與其應用所需整合的技術領域有關,在一般生化實驗室常見的多為塑料,譬如 PDMS、PMMA 等,它們的製程簡單,可以透過軟微影製程的方式,只要將兩種聚合物混合後注入模板當中,在常溫或稍烤一下便可以成型,並且可以利用模板大量製造。模板的製作則是仿半導體製程,利用光阻只有在不照光時才會聚合的特性,可以設計各種光罩,製造出微流體所需的結構。如果需要用到光學檢測,尤其是螢光的話,則會選擇將塑料結合玻璃表面。此外,傳統半導體常用的矽晶材料也是熱門選擇,主要的優點包括製程方便、良率高,而且適合以電信號做檢測。近年來,有研究人員發展用濾紙或是竹簡來做成微流體檢測平台,看中以便宜的材料,能夠發展出適用於第三世界地區的檢測試片。

微流體能減少試劑量,便宜又方便

微流體的優勢在於將檢測所需的反應體積縮小,因此做檢驗時所需的高價試劑的量減少、花費也就降低了。此外,微流體能夠精確地處理微小流量的溶液和試劑,包括把溶液從一個空間移到下一個空間、和其他溶液混合、以及加熱或是降溫等,因此可以取代本來必須在實驗室裡,由操作員進行的許多動作,例如將試管中的溶液放到不同試管、和其他溶液混合、放入熱水槽或是加熱降溫的機器中,再拿出來等等。當一系列的實驗步驟整合到微流體內,一個微流體晶片就可能達成一套實驗流程,省去時間和人力。更由於反應微小化,在一片晶片上甚至可以刻製出好幾個微流體通道,同時對不同樣本進行反應,達到平行處理的好處。這些能用微流體進行的反應,橫跨了所有牽涉到處理溶液的步驟,應用層面相當廣泛,因此在檢驗方面,尤其是醫療診斷,便有無限的機會能設計出便宜方便又快速高效能的新產品。

生醫應用將大放異彩

根據市場研究與策略顧問公司 Yole Développement 的分析,微流體產業在 2017 年已達到市值 25 億美元,並預估在 2022 年將成長到 58 億美元。在檢測產業的大廠紛紛已開始根據產品特性,將微流體技術導入特定既有產品線,並以收購的方式,將微流體技術研發能力從小公司處納入。

在基因體領域,微陣列的發明,使得人類所有的基因表現量可以在一個玻璃晶片上面量測出來,比傳統上一次才大約十個基因增加了上千倍。DNA 次代定序技術產生,將原本花了十年耗資十億美元的人類基因體,縮小到在一個晶片、一千美元可以完成。此外,在一根試管的油裡面,可以容納百萬個小水珠,而同時進行 DNA 放大反應,也是基因體分析常用的技術。

在醫藥領域,研究人員將人類的細胞依序置入塑料製造的微流道內,模擬成人類器官晶片 (organ-on-a-chip),譬如讓人類上皮細胞進入微流道而培養成微血管,再將心肌細胞注入,然後利用微流體控制注入液體的壓力,可以用來研究心臟跳動的功能,並利用塑料材料透明的特性,方便觀察。這類的器官晶片可以把組織培養的系統加入 3D 結構,和人體內的器官結構更相似,也很適合拿來做藥物篩選平台。

在精準醫療領域,首先微流體可以用在基因檢測上,在大量的基因中,快速找出受試者是否帶有疾病基因,進而提供治療方針。可以預見在不久的將來,當有人生病的時候,將可以透過由微流體而簡單化的檢測,快速診斷,再利用微流體提供的細胞培養平台,針對病人受感染的細胞篩選藥物,最後得到個人化的醫療。

近年來微流體的應用上,價值增加最快的莫過於即時檢測領域,有越來越多方法是只要把血液或是環境中的樣品放到晶片上,就可以透過微流體的處理,達到檢測目的。這類的檢測可以用在慢性病如血糖、感染病如瘧疾、或是食品安全等廣泛的檢測應用。不管是將酵素反應或是 DNA 雜交放到微流體中,都可以達到方便又快速的檢測效果。如此簡單的檢測可以購置於每個糖尿病患家裡、帶到感染病疫區、或是超級市場,不必再到特定的醫檢所、食品檢驗所,因此將對未來人類的生活帶來巨大的改變。

文 / 陳映嘉

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