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精準醫學巨輪下的新產物 基因迴路免疫療法

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癌症免疫療法又一新突破,美國麻省理工學院(MIT)科學家開發出合成基因迴路(gene circuits),能改變癌細胞基因表現,使得癌細胞能被T細胞辨識。

然而,目前免疫療法仍然受限於腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigens)的缺乏。因為腫瘤特異性抗原能使特定癌症產生免疫反應,因此當它缺乏時,免疫療法就會失效,所以免疫療法並非對所有的癌症都能有效的治療。

MIT生物工程與計算機科學( biological engineering and of electrical engineering and computer science)專家Timothy Lu副教授指出,即使在最成功的臨床試驗中給予這種療法,僅有30%~40%的患者會產生反應。依據上述結果,Timothy Lu副教授鼓勵大家可開發相異但互補的混合療法(combination therapy)來加強患者的免疫反應。例如,當某一種免疫療法被用來破壞癌症細胞產生的抑制性訊息時,腫瘤細胞會釋放第二種訊息來防禦,這時另一種免疫療法可立即以此訊息來標靶腫瘤細胞,進而達到治療的效果。

Timothy Lu副教授接著表示,他們必須開發更具特異性、可在局部腫瘤部位發生功效的免疫標靶療法,而不是嘗試全身性治療。其次,他們想從單一計畫中,開發出多種免疫療法,期待能以多元的方式活化免疫系統。為了做到這一點,研究團隊建構出一種在DNA中編碼且能夠區分癌細胞和非癌細胞的基因迴路,其中包含de novo合成的癌症特異性啟動子(promoter)、以RNA基礎的邏輯閘(logic gate),而該邏輯閘會在啟動子突變過度活化時,能與免疫原性細胞表面蛋白、細胞激素、化學激素、免疫檢查點抑制劑抗體等免疫調節蛋白相互結合,進而提升其特異性。

癌細胞與正常細胞的差異在於它們的基因圖譜,所以研究團隊開發出此基因迴路的合成啟動子,也就是能啟動癌細胞中基因表現的DNA序列。接著,藉由一種病毒,將基因迴路運送到受影響的區域,接著這些合成啟動子就會結合到腫瘤細胞上特定的活性蛋白,而被活化。然而,只有這二種癌症啟動子都被活化時,基因迴路才會被開啟,這也就是此療法比其他基因療法更能精準達到療效的原因。

一旦基因迴路被活化,會直接引導免疫系統標靶腫瘤細胞的表面T細胞的結合子(surface T cell engagers)蛋白,進而引導T細胞殺死癌細胞。除此之外,該迴路也可作為一種活化T細胞活性的檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)。研究團隊更進一步證實,該基因迴路經調整後,能更輕易地標靶其他癌細胞。他們也鑑定適用於乳癌治療的啟動子,當將這些啟動子編碼在該基因迴路上時,它會標靶乳癌細胞而不會標靶其他的細胞類型。研究團隊未來將在更多類型的癌症上,進行此基因迴路的研究,期待能開發出更具彈性且簡單的製造方式及使用方法。

延伸閱讀:免疫療法有沒有效?液態生物檢體告訴你

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參考文獻:
https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/cancer-immunotherapy-theres-a-synthetic-gene-circuit-for-that/81255078
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31143-1

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