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新一代癌症治療生物標記:基因異構物

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根據最新一期的自然通訊期刊《Nature Communications》研究指出,特定的轉錄異構物(transcript isoforms)癌症藥物反應有很大的相關性。來自加拿大研究團隊使用一種新的統合分析(Meta-analysis)方法,在兩個大型藥物基因體學研究中,挑選 12 種以上的癌症用藥,探討各細胞中剪接(splicing)異構物與藥物反應之間的關連,接著進一步分析個體的轉錄異構物表現與乳癌用藥 lapatinib(Tykerb® ;泰嘉錠)erlotinib(Tarceva®;得舒緩®)selumetinib(AZD6244)以及太平洋紫杉醇(paclitaxel) 的關係。

他們收集來自於布洛德研究所癌細胞資料庫(Broad Institute’s Cancer Cell Line Encyclopedia,簡稱 CCLE)與威康信托基金會桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)及麻薩諸塞州波士頓癌症治療中心(Massachusetts General Hospital Cancer Center)的癌症藥物敏感性基因體(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,簡稱 GDSC)資料庫的實驗數據。再從這些 1800 種以上的癌細胞株蒐集泛癌症 RNA 序列,並挑選出對 15 種癌症用藥產生反應及頗具潛力的異構物標記。

隨後,他們藉由羅氏基因泰克細胞篩檢計畫(Roche Genentech Cell Line Screening Initiative)的資料,來證實這些生物標記與癌症用藥反應的關係。在統合分析中,異構物生物標記(biomarkers)多於基因表現及複製數變異(copy number alterations),且有較優的一致性指標(concordance index)

該團隊中的 Benjamin Haibe-Kains 研究員提到,他們驗證四種異構物生物標記表現與 lapatiniberlotinibAZD6244 以及 paclitaxel 的關係,而當研究在確效階段(validation stage)後,留下四個異構物,第一個是與AZD6244 相關的 IGF2BP2 剪接異構物,第二個是 lapatinib 相關的 NECTIN4 異構物,第三個是 erlotinib 相關的 ITGB6 異構物。另一方面,對 paclitaxel 缺乏反應的癌細胞,也有較多的 KLHDC9 異構物表現。這結果顯示這些異構物將組成一種新穎且具細胞毒殺性且標靶抗癌治療的生物標記類型。

在泛癌症細胞株的群組中,其他剪接變異體似乎也呈現較佳或較差的藥物反應。然而,他們仍謹慎評估這些突變的生物標記ALK ROS1 抑制劑Crizotinib(Xalkori®;截剋瘤)酪胺酸激酶(tyrosine kinase)抑制劑的關係。

Haibe-Kains 研究員及其團隊指出,隨著RNA定序技術的出現,能有效地量化癌細胞中的剪接轉錄體。而他們的生物標記全基因(genome-wide)研究顯示,基因異構物也提供豐富的轉錄體研究資源,能為活體外(in vitro)標靶及化學治療反應研究帶來更多幫助。

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參考資料:
https://www.genomeweb.com/sequencing/cancer-drug-response-linked-transcript-isoform-markers

https://www.nature.com/articles/s41467-017-01153-8

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