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CRISPR/Cas9 技術 肌肉萎縮治療新篇章

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杜克大學(Duke University)與薩雷普塔治療公司(Sarepta Therapeutics,簡稱Sarepta)目前致力於 CRISPR/Cas9 技術用於杜氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)治療的開發。杜氏肌肉萎縮症是一種漸進性肌肉退化疾病,致病原因主要與 Dystrophin 基因突變造成肌縮蛋白(dystrophin)不足有關。肌縮蛋白在肌肉中,扮演了一種「緩衝器」的角色,當它缺乏時,肌肉的收縮就可能導致肌細胞膜的受損,進而導致肌肉逐漸退化。杜氏肌肉萎縮症的患者在剛出生時,通常沒有明顯的症狀,到了大約四、五歲左右出現症狀,大多數進入青春期就無法正常行走,甚至20歲左右因肺炎及心臟衰竭併發症而死亡。

Sarepta 公司所研發的外顯子跳躍(exon-skipping)治療技術,可忽略 Dystrophin 基因合成肌縮蛋白過程中所發生的任何基因突變。由 Sarepta 公司所研發的新藥 Exondys 51(eteplirsen),主要是治療外顯子 51 跳躍的杜氏肌肉萎縮症,該藥已經於 2016 年取得美國食品藥物管理局(FDA)的核准,而目前他們正在研發的新藥 golodirsen,主要是治療外顯子 53 跳躍的杜氏肌肉萎縮症。選擇跳躍這些突變的基因,這也表示這些突變基因被固定。最後,肌縮蛋白可能無法產生完全的作用。因此,若使用 CRISPR/Cas9 技術來更精準地切除 Dystrophin 基因,這對杜氏肌肉萎縮症的治療,無疑是一大突破。

杜克大學生物醫學工程所Charles A. Gersbach 副教授,致力於切除 Dystrophin  基因外顯子的研究。因此 Sarepta 公司與 Gersbach 副教授進行合作,來發展 CRISPR 的技術平台及臨床應用。Gersbach 副教授指出,不像外顯子跳躍治療,CRISPR/Cas9 能更準確地切除基因,而在杜氏肌肉萎縮症的細胞培養研究和小鼠試驗中,都成功使用 CRISPR/Cas9 技術來切除 Dystrophin 基因外顯子。而小鼠試驗中,也進一步發現 CRISPR/Cas9 技術能恢復肌縮蛋白的功能,進而增加肌肉力量。

雖然杜克大學和 Sarepta 公司之間的合作細節仍未公開,但是 Sarepta 公司已經從杜克大學取得 Gersbach 副教授所開發的 CRISPR/Cas9 技術相關智慧財產權的專屬授權。

延伸閱讀: 呼風喚雨的「CRISPR / Cas9」系統

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參考文獻:
http://www.raredr.com/news/sarepta-crispr
https://gene.hpa.gov.tw/index.php?module=DiseasePaper&action=paper1_show&sn=415  
Carmela Pasternak, et al. J Cell Biol. 1995 Feb 1; 128(3): 355–361.

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