CRISPR/Cas9 技术 肌肉萎缩治疗新篇章

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杜克大学(Duke University)与萨雷普塔治疗公司(Sarepta Therapeutics,简称Sarepta)目前致力于 CRISPR/Cas9 技术用于杜氏肌肉萎缩症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)治疗的开发。杜氏肌肉萎缩症是一种渐进性肌肉退化疾病,致病原因主要与 Dystrophin 基因突变造成肌缩蛋白(dystrophin)不足有关。肌缩蛋白在肌肉中,扮演了一种“缓冲器”的角色,当它缺乏时,肌肉的收缩就可能导致肌细胞膜的受损,进而导致肌肉逐渐退化。杜氏肌肉萎缩症的患者在刚出生时,通常没有明显的症状,到了大约四、五岁左右出现症状,大多数进入青春期就无法正常行走,甚至20岁左右因肺炎及心脏衰竭并发症而死亡。

Sarepta 公司所研发的外显子跳跃(exon-skipping)治疗技术,可忽略 Dystrophin 基因合成肌缩蛋白过程中所发生的任何基因突变。由 Sarepta 公司所研发的新药 Exondys 51(eteplirsen),主要是治疗外显子 51 跳跃的杜氏肌肉萎缩症,该药已经于 2016 年取得美国食品药物管理局(FDA)的核准,而目前他们正在研发的新药 golodirsen,主要是治疗外显子 53 跳跃的杜氏肌肉萎缩症。选择跳跃这些突变的基因,这也表示这些突变基因被固定。最后,肌缩蛋白可能无法产生完全的作用。因此,若使用 CRISPR/Cas9 技术来更精准地切除 Dystrophin 基因,这对杜氏肌肉萎缩症的治疗,无疑是一大突破。

杜克大学生物医学工程所Charles A. Gersbach 副教授,致力于切除 Dystrophin  基因外显子的研究。因此 Sarepta 公司与 Gersbach 副教授进行合作,来发展 CRISPR 的技术平台及临床应用。Gersbach 副教授指出,不像外显子跳跃治疗,CRISPR/Cas9 能更准确地切除基因,而在杜氏肌肉萎缩症的细胞培养研究和小鼠试验中,都成功使用 CRISPR/Cas9 技术来切除 Dystrophin 基因外显子。而小鼠试验中,也进一步发现 CRISPR/Cas9 技术能恢复肌缩蛋白的功能,进而增加肌肉力量。

虽然杜克大学和 Sarepta 公司之间的合作细节仍未公开,但是 Sarepta 公司已经从杜克大学取得 Gersbach 副教授所开发的 CRISPR/Cas9 技术相关智慧财产权的专属授权。

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参考文献:
http://www.raredr.com/news/sarepta-crispr
https://gene.hpa.gov.tw/index.php?module=DiseasePaper&action=paper1_show&sn=415  
Carmela Pasternak, et al. J Cell Biol. 1995 Feb 1; 128(3): 355–361.

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