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當代基因體權威:專訪中村祐輔教授

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中村祐輔(Yusuke Nakamura)教授,為世界頂尖的基因體學家之一,曾任日本東京大學醫科所長、理化學研究所基因體醫學中心主任、國立癌症研究所長、日本內閣官房醫療推進室主任。目前在任職於美國芝加哥大學醫學院,並於個人化醫療中心(Center for Personalized Therapeutics)帶領尖端研究團隊。2003 年,中村祐輔教授成立日本生物銀行(Biobank Japan),中村教授為當時的計畫總主持人,他領導世界首屈一指的團隊,進行全球第一批全基因組關聯分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS)研究。

基因線上榮幸邀請中村教授接受專訪,分享當初他建立日本生物銀行的理念與經驗及對 全基因組關聯分析、免疫療法(immunotherapy)以及癌症治療等領域的見解。同時,基因線上也邀請到台北醫學大學臨床藥物基因體暨蛋白質體碩士學程張偉嶠主任、台灣大學基因體暨蛋白質體醫學研究所陳沛隆醫師一起與中村教授暢談基因體教育對科學與醫療的重要性。讓我們跟著中村教授、偉嶠主任、沛隆醫師,一探基因體學在當今在臨床醫療與學術研究的發展與未來走向。

生物資訊的前鋒:日本生物銀行計劃

問:發起日本生物銀行(Biobank Japan)的目標與願景?

答:當初的目標非常明確,人口快速老化是其中的主要原因之一,日本與亞洲許多國家都正面臨社會人口老化的問題,其中,醫療問體又是首當其衝。高齡化的人口組成意味著越來越多民眾需要常態性地使用醫療資源,因此,唯有健全的醫療保險制度,國家才能提供合適且完善的醫療照顧,若忽視了這項結構性的人口變化,國家醫療保險制度將面臨危機,不過,如果醫療可以進步到早期診斷與及時治療,這將會大幅減少醫療負擔,為民眾或政府帶來雙贏的效益。 

問:日本生物銀行計劃最主要的成就與挑戰分別為何? 

答:生物銀行計劃在 2003 年發起, 2008 年時,我們累積了 200,000 位民眾的 DNA 檢體,其中涵蓋了近 300,000 筆的病歷資料,在當時, 日本擁有全世界最具規模的生物銀行與基因型鑑定中心。我們在短短五年之內招募了 200,000 名參與者,這是相當不容易的成果。當時也曾經面臨許多挑戰,一度讓計畫的進展陷入瓶頸,日本生物銀行計劃一共彙整了 47 種疾病的資料,包含心臟病、氣喘、肝硬化、眼疾以及各類癌症。但是在眾多疾病中,我們沒有任何關於精神疾病的紀錄,因為基因資訊不僅僅牽涉個人隱私,而是關係著整個家族。生物銀行計畫進行時,面臨許多考量與爭議,為了避免不必要的糾紛,最後篩選出 47 種疾病進行分析。

問:為期五年的日本生物銀行計劃,後續是否持續追蹤個案醫療情況? 

答:日本生物銀行計劃分為兩期,第一期由 2003 年到 2007 年,為招募參與者的時期。2007 年之後,我們透過訪談、病例回顧…等方式,每年進行後續追蹤至 2013 年。透過專業受訓的醫療協調員(medical coordinators)進行這項工作,醫療協調員的任務包含向參與者解釋計畫的意涵並取得知情同意書(informed consent)、蒐集醫療紀錄及資料庫的管理…等等。日本生物銀行也會定期提供訓練課程,確保醫療協調員具備最新的基因體知識,並能提供正確資訊給民眾,這項計畫至今已延續超過十年。

 推動全基因組關聯分析的先驅

『運用 GWAS 辨識常見疾病的風險因子,我們團隊為此領域研究的主要貢獻者。』中村祐輔教授 

問:GWAS 最初萌芽的契機為何?您對於此領域的期許為何? 

答: 2002 年,我們是全世界第一組進行 GWAS 研究的團隊。當時我們針對 100,000 組位於基因序列的單核苷酸多型性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)進行分析,在此同時,日本也參與國際人類基因組單體型圖譜計劃(International HapMap Project)。HapMap 計畫的目的在於建立一套全人類基因變異(genetic variations)的資料庫,進而了解各族群間的基因變異與疾病及健康狀態的關聯性,於 2005 年公開發表此計畫的研究結果。許多生技公司如 Illumina 接續應用 HapMap 資料庫,開發進階版的 DNA 定序套組,也因此 GWAS 研究在 2005、2006 年之際,如雨後春筍般的興起。當時日本東京大學以及理化學研究所基因體醫學研究中心(Center for Genomic Medicine,RIKEN)共同發表了將近 80 篇 GWAS 的研究論文於《自然遺傳學》(Nature Genetics)期刊,運用 GWAS 辨識常見疾病的風險因子,我們是此領域研究的主要貢獻者。我們的第一篇 GWAS 學術報告是針對心肌梗塞相關的基因風險分析, 來自於田中教授團隊(Dr. Tanaka’s team),透過 GWAS 分析,科學家可以定位出與疾病相關聯的基因群與訊息路徑,讓我們有機會找出相對應的分子機制,這些機轉的釐清將有助於新藥研發。同時,一旦了解基因與環境風險因子,若能有效監控環境因子或是調整生活作息,人類將可以避免特定疾病的發生。

問:建構在 GWAS 的基礎上,您認為遺傳學研究未來將如何發展?

答:我個人認為免疫基因體學(immunogenomics),我們稱之為免疫藥理基因體學(immunopharmacogenomics), 這將會是未來基因體領域的顯學。雖然現在要取得基因體資訊並非難事,但是免疫基因體卻是越來越複雜,因為我們的免疫系統每天都在變化,當我們暴露在病原、空氣污染之下,免疫系統就會快速地反應進而發生變動。因此,監測免疫系統對許多疾病都是非常重要的,包含自體免疫疾病、炎症反應、食物過敏, 甚至癌症…等;此外,免疫系統會隨著一天的生理時鐘而有所變化,一個人早晨和傍晚的免疫基因狀態不盡相同,因此免疫基因體學的研究相當重要,我們必須加速累積大量地免疫基因體資訊。尤其, 免疫檢查點抗體(immune checkpoint antibodies)為當今癌症治療的主流。雖然我們仍不清楚為何有些病患對免疫治療具有良好反應,有些人卻沒有效果,即使分析腫瘤組織,但仍有許多未知數。不過, 似乎體細胞變異的數量(Number of somatic mutation)及腫瘤新抗原的數量(Number of neoantigen)與治療成效有關。舉例而言,若體細胞變異的數量較高,病患對治療的反應會比較好。

延伸閱讀:演譯基金會 張苙雲博士:在人權倫理下,如何發揮生物資料庫的最大價值 ?

合照

由左至右為:中村祐輔教授、台北醫學大學張偉嶠教授、基因線上總編輯 Thomas、臺大醫院陳沛隆醫師。

下一波風潮:免疫基因體學與免疫療法

問:免疫療法如何改變癌症的治療?此應用有何困難之處以及該如何克服?

答:免疫療法有許多不同類型。目前,臨床上我們給予癌症末期患者(advanced stage)免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)作為治療,如果藥物發揮療效,可以在病患癌組織觀察到免疫活化現象。然而,當今許多癌症的治療方針中,化學療法(chemotherapy)仍是標準醫療流程,其實,這並不適用於每位病人,因為這樣的治療方式會弱化病患的免疫功能,當免疫系統已經受到了破壞之後,再給予免疫療法實在不合理。

許多美國臨床醫師已開始將免疫檢查點抑制劑使用在癌症初期患者,但是這種療法昂貴,並非每位病患都能負擔的起。身為醫療研究人員,我們必須思考:如何將最合適的治療方式給予不同病患,除了免疫檢查點抑制劑之外,目前也有許多其他療法可以用於癌症患者,像是:新佐劑疫苗(neoadjuvant vaccines)、胜肽疫苗(peptide vaccine),也可以針對特定的錯義突變(missense mutation)進行修正,這都是治療的選項。

面對癌症,我們必須儘早診斷出來,在確診之後提供適當的治療,並持續監控病情,隨時觀察癌症是否復發。因此, 在談論免疫療法的同時,我也要強調液態生物檢體(liquid biopsy)的重要性,液態生物檢體技術能有效地監測癌症的復發情形。醫療人員可以透過血液檢驗,偵測病患體內是否有變異的微量 DNA,若出現陽性檢測結果,代表體內仍有潛藏的癌細胞,此時就應該給予治療。其中,系統性的化學療法(systemic chemotherapy)具有較高的風險,而疫苗則是相對較為安全。我們必須考慮: 怎麼樣的治療才是對於癌症初期患者最為合適的治療,除了液態生物檢體之外,現在也有許多更先進的技術,讓醫療人員更可以即時地監控癌細胞對於藥物的反應。

問:免疫基因組(immune repertoire)的意義為何?以及人類白血球抗原(human leukocyte antigen,HLA)對此的重要性?

答:如同我先前說的,免疫基因體學對於了解許多疾病是相當重要的。除了癌症之外,免疫基因組在自體免疫疾病、食物過敏、骨髓移植以及器官移植等情況,都扮演著相當重要的角色。我們試圖從特定的疾病狀態之下,找出共同的 T 細胞(T lymphocyte)以及 B 細胞(B lymphocyte),但是實際執行上確是相當困難的。因為 T 細胞的反應受到了許多因子的影響,包含 HLA。而 HLA 是極為多型態的(Polymorphic),且常常在癌細胞中並不表達。舉例來說,在晚期的乳癌以及攝護腺癌,癌細胞是不會表現 HLA 的,這是癌細胞之所以能逃過宿主免疫系統的主要原因之一;另一個例子說明 HLA 在醫療的重要地位則是史蒂芬斯強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome,SJS),這是由藥物引起皮膚與黏膜的一種嚴重過敏反應,帶有特定 HLA 基因型的病患會對某些藥物過敏,進而引起嚴重副作用。2003 年,台灣陳垣崇教授帶領的研究團隊發現 HLA-B 1502 和藥物引起的史蒂芬斯強森症候群具有高度關聯性。

然而,許多科學家忽視 HLA 的重要性,甚至許多專注於免疫檢查點研究的科學家也不了解 HLA。多數人只著重在於細胞程式死亡—配體 1(programmed death-ligand 1,PD-L1),但我個人並不認為 PD-L1 是好的生物標記,反而應投入多更多心力研究 HLA 表現及CD8 細胞的活化若癌細胞不表現 HLA,給予免疫療法也只是徒勞無功。我們曾發表一篇論文分析三種不同的生物標記:PD-L1、HLA 以及顆粒溶解酶(granzyme),探討這三種生物標記在免疫檢查點抗體藥物治療前後的重要性。當 HLA 的表現不顯著時,癌細胞對於治療的反應則是相當低下。而三種生物標記之中,顆粒溶解酶(granzyme)則與 CD8 T 細胞的細胞毒殺活性(cytotoxic activity)有關。當 T 細胞活化時,則會分泌大量顆粒溶解酶。因此,我們利用這三項生物標記,設計了評分模式,利用這組評分模式,我們可以有效地區別對於藥物產生良好反應或沒有反應的病患。

問:免疫基因體學將如何應用於現行的免疫療法?

答:給予免疫治療的同時, 如果科學家們能夠即時監控免疫細胞的反應,我們將可以更有效地了解藥物的機轉。此外, 給予病人免疫檢查點抗體,常常會發現病人出現類似自體免疫的不良反應。這類病人的醫療紀錄則是非常珍貴的知識, 將有助於科學家們了解自體免疫疾病。

當展開這大型研究計畫如:生物銀行、跨族群基因體研究…等各方研究團隊應當相互協作,不要將你擁有的資訊獨握在手,我們應該要大方分享。當我們擁有越多資訊的時候,我們就越有機會深入探究疾病,我知道實際執行上卻是相當困難的,因為許多人對自體免疫不良反應的這個領域並不感興趣,但是我仍然再次強調:免疫基因體學是幫助我們全面性地了解自體免疫疾病的最好研究方式 

『展開生物銀行、基因體研究…等這類的大型計畫,必須依靠眾人的同心協力,不要將你擁有的資訊獨握在手,我們應該要大方分享。當我們擁有越多資訊時,我們就有機會深入探究疾病。』中村祐輔教授

教育方為長遠之計

問:您對遺傳學教育在亞洲國家與美國有何看法?

答:理想中,學生應當越早接受遺傳學教育越好!以美國為例,人類疾病、遺傳性疾病..等知識都已被編列為國中與高中教材學習遺傳學還有另一個很大的用意,就是讓人們了解個體差異性,學習如何尊重差異並且平等地對待每個人,這是一門重要的課題。我不斷呼籲日本文部科學省(Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology)應該在國中高中教材中增加人類基因、遺傳疾病及癌症…等內容,目前日本高中的生物課本中,僅有極少的資訊。我們應該將遺傳學教育普及國中與高中,並利用遺傳學課程,讓孩子們從小培養互相尊重的態度。

問:如何透過教育宣導大型基因體研究計畫? 

答:我知道台灣人體生物資料庫(Taiwan Biobank)的推行過程中,遭遇不少阻礙。要展開一項大型計畫如生物銀行,科學家們不僅僅要告訴民眾對於某領域有興趣, 還必須告訴民眾此計畫對於社會的重要性,以及推行這項計劃將會帶來什麼效益。若科學家無法明確提出計劃的目標,將難以獲取民眾的支持。因此,仔細地向人民解釋研究計畫的目標, 這就顯得相當重要了,如同我先前提到的,日本生物銀行的初衷是解決高齡化社會的醫療經濟壓力,因此,建置生物銀行可以幫助人們更了解自己,進一步讓醫療人員可以提供早期診斷與治療,減緩疾病病程的惡化。 甚至避免疾病發生。如此一來,國家才能提供更完善的醫療服務,而教育在其中扮演相當重要的環節,唯有良好的教育基礎,才能讓多向的溝通更為順暢。

延伸閱讀:未來醫學的基礎建設 沈志陽談《臺灣人體生物資料庫》

採訪、撰文 / 基因線上總編輯 Thomas Huang、台北醫學大學張偉嶠教授

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