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想長生不老? 先殺了體內的殭屍細胞!

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青春永駐不是夢想:殲滅不死的「殭屍細胞」已在老鼠實驗中證實有顯著抗老化的效果,並即將進行人體試驗,人類的老化疾病可望有解! 

殭屍細胞的發現

西元 2000 年,位於明州羅城 Mayo Clinic 的研究者 van Deursen 發現其建立的基因轉殖鼠沒有如預期地發展腫瘤,反而生了一場詭異的疾病──當小鼠才三個月大時,牠們的毛便細、白內障的眼睛閃閃發亮,他花了好幾年的時間才找出原因:老鼠迅速老化,體內被一種不分裂卻又不凋亡的詭異細胞堵塞,當時 van Deursen 便好奇,殺死這些「殭屍細胞」(zombie cells),是否能延緩老化?答案是肯定的。2011 年,研究團隊發現清除這些不死的衰老細胞(senescent cell)可以避免許多老化疾病的摧殘。往後七年間,數十個實驗陸續證實衰老細胞會在老化器官中累積,並引發特定疾病。今年首度在動物實驗中發現清除這些細胞可使小鼠恢復健康,不論是毛髮密度、腎臟功能皆有所提升,甚至改善了肺部疾病與修復損傷軟骨。

揭開衰老細胞的面紗

雖然大部分的細胞皆會自行凋亡,但所有會分裂的體細胞(生殖細胞除外)都有能力轉變為不死之衰老細胞,其仍能執行正常代謝及基本細胞功能。然而,衰老細胞在體內扮演的角色始終不明朗。2000 年時,衰老(senescence)主要被認為是阻止細胞生長、抑制腫瘤的一種方式──當細胞發生突變或損傷時,它經常會停止分裂,以免將缺陷傳至下一代。但不久前,來自美國加州 Buck Institute 的分子生物學家 Judith Campisi 揭穿了衰老細胞的「黑暗面」:衰老細胞會排出一系列影響周圍細胞及促進發炎的分子,包括細胞因子、生長因子和蛋白酶等。在年輕且健康的組織中,上述分子可能參與細胞修復的過程,隨後即被免疫系統清除。然而,當衰老細胞持續累積,許多疾病也將接踵而至,如骨關節炎及動脈硬化等,確切的機制仍然未知。

揪出體內的衰老細胞

令人訝異地,衰老細胞在每個組織的表現特徵皆有所差異,它們分泌不同的細胞因子、表達不同的胞外蛋白,並使用不同策略來避免凋亡。諸多面向的差異讓衰老細胞難以在實驗室辨識與分離,而利用大範圍的篩選標誌偵測又大幅提高人力及物力成本。直到今年,來自以色列 Weizmann Institute of Science 的研究團隊開發了一種在腫瘤及老化組織中將衰老細胞染色並計數的方法,終於克服了過去技術上的困難。根據研究團隊的發現,年輕小鼠中衰老細胞在任何器官的比例皆不到 1%,但在兩歲小鼠的某些器官中則提升到了 20%。儘管衰老細胞難以辨識,好消息是,我們能非常輕易地殺死它們。

發展中的長生不老藥

衰老細胞藉由六種不同的保護機制使其維持在不死的狀態,理論上只要找出干擾反應途徑的分子,就有機會殲滅這些惱人的衰老細胞。2015 年,美國 FDA 核准了史上第一種延緩人類衰老的藥物:dasatinib 及 quercetin(這種新型治療藥物稱為 senolytics),合併使用上述兩者即能顯著減輕老鼠的衰老性疾病。截至目前為止,文獻中共發表了 14 種 senolytics ,其形式包含小分子、抗體與胜肽,皆對特定的衰老細胞具專一性。若想要一網打盡所有老化疾病,就必須使用多種 senolytics ,而這即為發展「長生不老藥」最大的挑戰──每個衰老細胞皆有不同的保護機制,我們必須找出所有可行的藥物組合才能有效對抗老化。儘管如此, senolytics 還是有吸引科學家研究的特點──衰老細胞只需要「定期」清除,就能有預防或延緩疾病的效果,除了能減輕副作用,又能讓人們在健康的狀態下服用藥物。

Unity biotech 計劃嘗試直接將 senolytics 直接注入發病組織,如罹患骨關節炎的膝蓋關節。不似癌症難以根除,研究顯示只要清除大部分的衰老細胞,即能有顯著的改善效果;此外,  senolytics 僅針對已經存在的衰老細胞發動攻擊,並不影響未來衰老細胞的形成,因而能持續扮演抑制癌症的角色。 van Deursen 主導的研究即顯示:清除正常老化小鼠中的衰老細胞可以延緩心臟及腎臟的退化,且能延長 25% 的壽命。據估計,動物實驗的成功結果已經吸引了七到八家公司投入該領域,目前在 Mayo Clinics 已開始執行合併 dasatinib 及 quercertin的臨床試驗,若人體的試驗結果如預期地改善老化疾病並兼具安全性,研究者將開發更廣泛的抗衰老療法。

人類「長生不老」的目標不是單純是延長壽命,更是希望增加健康餘命。雖然論證 senolytics 影響人體壽命的效果仍需要長時間的追蹤及對比,未來人類仍將極有可能透過科學干擾衰老,大幅提升老年的生活品質。

文 / Angela Chang

延伸閱讀:逆轉老化:抗衰老蛋白 GDF11 是神話還是童話 ?


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參考文獻:
Megan Scudellari, Nature News 550, 448-450 (26 October 2017), doi:10.1038/550448a.

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