文章僅限註冊會員閱讀
close

脂肪代謝酵素 可望成為乳癌轉移治療新標靶

0

肥胖增加乳癌轉移和死亡風險

國民健康署統計資料指出,103 年乳癌標準化發生率為全國女性癌症的第1名,且每年罹癌人數持續上升。然而,乳癌的形成跟荷爾蒙、遺傳基因(BRCA1,BRCA2)、化學藥劑、病毒或飲食習慣以及肥胖等因素有關。2011 年由丹麥的 Ewertz 博士所發表的研究中,挑選  1977 年至 2006 年罹患早期乳癌的 53816 名女性病患,觀察十年局部復發或轉移,以及三十年死亡率,結果發現肥胖且罹患乳癌患者的轉移及死亡風險,顯著高於一般乳癌患者。

肥胖主要是白色脂肪組織(white adipose tissue,簡稱 WAT)不正常堆積所造成,目前已知 WAT 過多促使乳癌生成或惡化轉移的機制,包括雌性素(estrogen)增生、腫瘤微環境失調(microenvironment dysfunctions)、 脂肪細胞激素(adipokine)異常、胰島素阻抗(insulin resistance)、慢性發炎因子(chronic inflammatory)等。其中,脂肪細胞激素包括:血管增生因子(angiogenic factors),瘦體素(leptin)、脂聯素(adiponectin)、生長因子等。

白色脂肪組織

白色脂肪組織

延伸閱讀:脂肪細胞,顏色決定好壞?

乳癌新標靶:乙醯輔酶 A 羧化酶-1

除了上述機制之外,亥姆霍兹慕尼黑中心(Helmholtz Zentrum München)研究團隊發現,乙醯輔酶 A 羧化酶-1(acetyl-coenzyme A-carboxylase 1,簡稱 ACC 1)在乳癌轉移中,扮演相當重要的角色。

ACC 是一種催化酵素,在脂肪酸合成的第一步驟中,ACC 能催化乙醯輔酶A形成丙二醯基輔酶 A (malonyl-CoA),因此 ACC 在脂肪酸合成和代謝中扮演關鍵角色。過去研究中指出,ACC 表現與肥胖、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,簡稱 NAFLD)、糖尿病等代謝性疾病有很大的相關性,所以 ACC 也成為這些疾病的治療標靶。

該研究指出,在哺乳類動物及人類乳癌細胞中,瘦體素與免疫細胞(T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等)所分泌的轉化生長因子(transforming growth factor-β,簡稱 TGF-β),皆能能活化 TGF-β 活化激酶1 (TGFβ-activated kinase 1,簡稱 TAK 1),接著再活化單磷酸腺苷激酶(AMP-dependent kinase,簡稱 AMPK),進而增加 ACC1 磷酸化。當 ACC1 磷酸化而失去作用,將無法使乙醯輔酶 A 轉換成丙二醯基輔酶 A,因此細胞內過多的乙醯輔酶 A 就會使 Smad2 轉錄因子(transcription factor)乙醯化且活化,最終促使乳癌腫瘤產生「上皮-間質細胞轉換過程」 (epithelial-mesenchymal transition,簡稱 EMT),發生轉移。除此之外,使用 Tofa(ACC抑制劑)也證實,ACC的抑制會促使 EMT 發生。

研究團隊也指出,在原位腫瘤切除後的小鼠中,ACC1 缺乏將使腫瘤復發風險大大提升,而 ACC1 磷酸化與乳癌和肺癌患者轉移有很大的相關性,而在人類轉移性乳癌組織中,ACC1 表現是非常低的。研究團隊更指出,透過瘦體素受器抗體,來阻斷 ACC1 的抑制作用,進而降低乳癌的轉移風險,並將此方法定義為「代謝體中心」(metabolocentric)療法。

該研究團隊未來將進一步探究,並蒐集更多數據來驗證此結果。此外,他們也會在原本的訊息傳遞路經中,嘗試其他治療的切入點。該研究團隊 Stephan Herzig 博士表示,阻斷訊息傳遞和關閉轉移相關基因,也可能成為新的治療標靶,更指出這種治療可作為新輔助治療的一部分,可在手術切除腫瘤之前,減少轉移或復發的風險。

延伸閱讀:中研院與台大攜手發現!免疫細胞與脂肪細胞為乳癌惡化關鍵

講座週週有,2017 NGSC 只有這次,絕對無法錯過 ,與國際領先研究團隊面對面交流機會
2017NGSCBanner_700x259
參考資料:
1. http://www.gov.taipei/ct.asp?xItem=352494401&ctNode=85021&mp=109071M
2. http://cisc.twbbs.org/lifetype/index.php?op=ViewArticle&articleId=1869&blogId=1
3. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/obesity-tilts-breast-cancer-cells-toward-metastasis-by-suppressing-metabolic-enzyme/81255082 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22381/
4. Ewertz M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 1;29(1):25-31.
5. Orecchioni S, et al. Discov Med. 2015 Sep;20(109):121-8.
6. Tong L. Cell Mol Life Sci. 2005 Aug;62(16):1784-803.
7. Ahmed F. et al. ACS Med Chem Lett. 2013 Jan 10; 4(1): 16–17.

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

Share.

Leave A Reply