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基因也環保 ?! 長鏈非編碼 RNA 的誕生

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女生怎麼控制 X 染色體的基因表現?

唐氏症這種遺傳疾病,大家應該耳熟能詳。唐氏症的病因是因為有 3 條第 21 號染色體,比一般人多了一條,從而導致許多基因表現的異常。由此一案例可以看出,基因數目與表現量的多寡,對維持人體的正常運作非常重要,不能隨意增減。

既然染色體數目這麼重要,假如多了一條染色體,就會使正常人變成唐氏症,那麼每位女生都比男生多了一條 X 染色體,而 X 染色體上頭又滿是基因,為什麼不論女生或男生,兩性都能夠正常控制基因表現,不會造成問題呢?

人類的性別是由 X 與 Y 染色體決定,因此它們被稱作性染色體。人類的祖先演化出「抑制」的方式,讓男生正常表達一條 X 染色體的基因;女生兩條 X 染色體則是選擇抑制一條,關閉其基因表現,使得兩性都只有一條 X 染色體的基因表現,就不會有問題了。

然而,女生是如何關掉一條 X 染色體呢?看似簡單的問題,學者們卻費了很多心力才找到答案。

不會轉譯成蛋白質的長鏈 RNA

1991 年發表的論文報告,在 X 染色體上找到一個基因,被抑制的那條 X 染色體中,該基因會大量表現,關閉整條染色體的基因表現(X inactivation)。那個基因被稱作「Xist」,不過,故事到這裡還沒有結束。[1][2]

基因本身是 DNA,會先轉錄表現出 mRNA,再轉譯成氨基酸(氨基酸是組成蛋白質的小單元);所以當找到 Xist 基因的 RNA 產物後,下一步就是繼續尋找它的蛋白質。奇怪的是,Xist 轉錄出的 RNA 非常長,達到 17000 個核苷酸。理論上,這段 RNA 會轉譯成 5700 個氨基酸,以當時對蛋白質的了解而言,這體型大到超乎想像;就算會經過 RNA 剪接(splicing),Xist 蛋白質應該還是非常巨大。

不可思議的是,Xist 基因其實不會製造很大的蛋白質產物,因為它只會轉錄,根本不會轉譯成氨基酸!它的作用方式,就是保持在 17000 個核苷酸長的 RNA 形式,直接去影響 X 染色體,關閉整條染色體的基因。

Xist 是史上第一個得知,不會轉譯成氨基酸,直接以 RNA 形式作用,又超過 200 核苷酸長的 RNA。近來隨著基因體學發達,科學家找到大量以這種方式作用的「基因」,如今它們有了一個專有名詞: long non-coding RNAs(長鏈非編碼 RNA),簡稱「lncRNA」。

數目龐大,演化迅速的 lncRNA 基因

直到最近才確認 lncRNA 普遍存在,至今對它們的研究仍處於非常初期,Xist 只是少數了解比較透徹的特例。令人吃驚的是,lncRNA 的數目超乎想像的多,人類至少超過 1 萬,或許達到 2 萬個之多。人類基因組會轉譯成蛋白質的基因,一共也才 2 萬個左右;意思是人類 lncRNA 的數量,也許和蛋白質基因不相上下,而我們之前幾乎不知道它們的存在!

比較不同生物的基因組,會發現許多蛋白質基因在差了很遠的演化支系,例如人類與魚類,甚至是人類與昆蟲中皆有存在,例如脂肪酸去飽和酶(fatty acid desaturase,在人類叫作 FADS),在演化上這種狀況稱為保守(conserved)存在

不只人類,其他生物也有 lncRNA,而蛋白質基因相較於 lncRNA 顯得保守許多;各種生物間的 lncRNA 組成,差異比蛋白質基因更大,只有少數 lncRNA 在不同生物中共通存在。這就表示演化史上,常常有新的 lncRNA 基因誕生,同時也有許多消失。

新的 lncRNA 基因從何而來?至少有兩個可能。一種方式是無中生有:如果一段本來不會表現的 DNA,偶然獲得會轉錄出 RNA 的能力,就有機會生成一個全新的 lncRNA 基因。另一可能是回收利用:存在已久、老舊的蛋白質基因不再轉譯後,變成只會轉錄的 lncRNA 基因。

最近發表的一項研究,證實的確有些 lncRNA,源自回收利用的失效蛋白質基因。[3]

DNA chain.

延伸閱讀:揪出細胞層次裡的致病真兇:單細胞 RNA 定序結合微流體技術

lncRNA 基因的誕生:舊基因回收利用

該怎麼知道一個 lncRNA 來自舊基因的回收利用?過去這類研究是不可能的,所幸隨著基因體學發展,遺傳學家已掌握大批物種的基因組;靠著比較各種脊椎動物的基因組,能得知有哪些基因保守地同時存在

人類屬於哺乳類,哺乳類又是脊椎動物旗下一支。研究團隊的假設,若一個基因在哺乳類之外的脊椎動物中普遍存在,部分哺乳類也有,而人類卻沒有,反而變成 lncRNA 基因,那麼這類 lncRNA 就有可能是失去功能的蛋白質基因,回收利用後重生的結果。

靠著此套策略,以及後續實驗確認,一共偵測到至少 55 個符合標準的 lncRNA,因此論文表示,確實有些 lncRNA 基因,源於喪失本來功能的蛋白質基因。然而,所有哺乳類中保守存在的 lncRNA 數量遠遠大於 55,由於回收利用而誕生的 lncRNA 只占全體不到 5% ;因此多數 lncRNA 的生成方式,應該是無中生有。

基因研究全新領域

最近學術界興起一股探討 lncRNA 的潮流,不過這些研究不只有學術價值,也對醫療應用相當有意義。即使至今了解仍很有限,我們也已經知道一些疾病與 lncRNA 有關,除了遺傳性疾病,在多種癌症中,lncRNA 也扮演著可疑的角色。

另一點值得玩味的是,lncRNA 在人類腦部的表現量特別高,我們的神經運作、認知、心智,是否也受到這些不會轉譯的長鏈 RNA 分子大幅影響?一些神經退化疾病,是否源自它們出了問題?這些疑問,都有待未來研究釐清。

文  /  寒波

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參考文獻:

  1. Brown, C. J., Lafreniere, R. G., Powers, V. E., Sebastio, G., Ballabio, A., Pettigrew, A. L., … & Willard, H. F. (1991). Localization of the X inactivation centre on the human X chromosome in Xq13. Nature, 349(6304), 82-84.
  2. Brown, C. J., Ballabio, A., Rupert, J. L., Lafreniere, R. G., Grompe, M., Tonlorenzi, R., & Willard, H. F. (1991). A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome. Nature, 349(6304), 38-44.
  3. Hezroni, H., Perry, R. B. T., Meir, Z., Housman, G., Lubelsky, Y., & Ulitsky, I. (2017). A subset of conserved mammalian long non-coding RNAs are fossils of ancestral protein-coding genes. Genome Biology, 18(1), 162.

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